丹參治療膿毒癥的研究進(jìn)展*

孔慶寅 石 怡 陳 偉

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200030）

膿毒癥是由感染引起宿主反應(yīng)失調(diào)造成的危及生命的器官功能損傷的一類臨床綜合征［1］。其主要病理生理學(xué)改變是免疫抑制引起的細(xì)菌、病毒或真菌感染［2］。膿毒癥病情進(jìn)展迅速，發(fā)病及死亡率均較高，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床治療困難。目前針對(duì)膿毒癥治療策略的研究仍無根本性進(jìn)展［3］。從中醫(yī)藥中尋找治療方案并對(duì)其機(jī)制進(jìn)行研究，是對(duì)膿毒癥治療的有效補(bǔ)充。近期研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療膿毒癥取得較多進(jìn)展，包括單味中藥、中藥組方、中藥提取物［4］。其中丹參作為代表性藥物，許多研究發(fā)現(xiàn)其在膿毒癥治療中有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、減輕內(nèi)毒素、改善微循環(huán)、抗血栓形成的作用［5］。本研究就丹參在膿毒癥治療方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 丹參與膿毒癥

丹參又名赤參、紫丹參、紅根等，為唇形科植物丹參干燥根和根莖。丹參味苦微辛，性微寒，歸心脾肝腎血五經(jīng)。主要功用為活血、涼血、清心。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)丹參含有丹參酮型二萜醌類化合物及異丹參酮、兒茶酚胺等，具有抗心肌缺血缺氧［6］及抑制體外葡萄球菌、大腸桿菌、變形桿菌的作用［7］。

膿毒癥病機(jī)屬中醫(yī)學(xué)“正虛邪實(shí)”。“熱毒內(nèi)結(jié)，瘀血阻絡(luò)”是膿毒癥發(fā)生、發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)。而熱、毒、瘀既為膿毒癥之病理產(chǎn)物，又為膿毒癥之致病因素，其治療原則應(yīng)為“解毒通絡(luò)”，通絡(luò)可以暢通絡(luò)中氣血，減少毒邪的蘊(yùn)積，改善各臟腑的溫煦濡養(yǎng)，應(yīng)貫穿膿毒癥的治療全程［8］。而丹參正是發(fā)揮其較強(qiáng)的活血通絡(luò)、涼血化瘀的作用，有助于祛除脈絡(luò)受損后蓄積的病理產(chǎn)物，恢復(fù)機(jī)體氣血調(diào)暢。

2 丹參治療膿毒癥的實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用

近年來，隨著對(duì)膿毒癥研究的深入，中藥的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)越來越受到臨床醫(yī)師的重視，相關(guān)臨床研究也與日俱增。

2.1 丹參對(duì)消化系統(tǒng)的影響 腸道是機(jī)體最大的細(xì)菌及毒素來源地，腸道內(nèi)毒素及細(xì)菌移位，引起炎癥介質(zhì)過度釋放，與膿毒癥、多臟器功能不全（MODS）密切相關(guān)［9］。而丹參有較強(qiáng)的散血、涼血作用，能清解內(nèi)外之毒，保護(hù)臟腑。丹參通過抑制白細(xì)胞游走、抑制溶酶體釋放，使血液中PGF2a及PGE1降低而減輕炎癥滲出［10］。還能降低膿毒癥胃腸黏膜通透性減少細(xì)菌移位［11］。

膿毒癥的炎癥反應(yīng)常累及多各臟器，其中胃腸道首先被累及。膿毒癥常引起胃腸道黏膜及上皮病變甚至壞死，臨床常表現(xiàn)為胃腸功能衰竭。而胃腸病變亦可加重或誘發(fā)膿毒癥，甚至誘發(fā)MODS［12］。邱振中對(duì)重度燒傷誘發(fā)膿毒癥患者研究發(fā)現(xiàn)丹參注射液能降低患者胃腸道黏膜通透性，減少細(xì)菌毒素移位，進(jìn)而減少腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）等致炎因子的合成與釋放［11］。 廖呂釗研究發(fā)現(xiàn)丹參提取物丹參酮可以改善膿毒癥病理過程中，由于組織器官缺血缺氧和全身炎癥反應(yīng)等因素導(dǎo)致的腸屏障功能受損，抑制腸內(nèi)細(xì)菌毒素移位，對(duì)膿毒癥的發(fā)展產(chǎn)生抑制作用［13］。

2.2 丹參對(duì)心血管的影響 心臟是膿毒癥致?lián)p傷的重要靶器官之一［14］。膿毒癥早期即有心功能的下降，并逐漸引起心肌損害。其機(jī)制主要有細(xì)菌毒素等抑制因素、線粒體損傷、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等心肌自身因素以及自主神經(jīng)失調(diào)等方面［15］。王宴輝等研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者使用丹參注射液后，心肌肌鈣蛋白（cTNI）、高敏肌鈣蛋白（cTNT）、血清肌酸激酶（CK）、肌酸肌酶同工酶（CK-MB）、血清腦鈉肽（BNP）等化驗(yàn)指標(biāo)及急性生理與慢性健康Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分、心臟變時(shí)性功能均有明顯改善。同時(shí)研究表明丹參具有活血化瘀、涼血消痛功用，能增加膿毒癥患者心排血量，減輕心臟負(fù)荷，修復(fù)受損心肌細(xì)胞并改善微循環(huán)，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)缺氧的耐受［16］。膿毒癥發(fā)生時(shí)，炎癥細(xì)胞釋放的花生四烯酸由環(huán)氧化酶 （COX-2）代謝形成前列環(huán)素及血栓素A與其他炎癥介質(zhì)共同導(dǎo)致心肌細(xì)胞損害，王錚等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丹參提取物丹參酮ⅡA通過下調(diào)COX-2水平減輕膿毒癥小鼠心肌細(xì)胞的凋亡。其機(jī)制可能為丹參酮ⅡA通過COX-2發(fā)揮抗炎、抗氧化，并調(diào)控凋亡相關(guān)基因的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)［17］。

2.3 丹參對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響 膿毒癥時(shí)，內(nèi)毒素觸發(fā)體內(nèi)炎癥瀑布連鎖反應(yīng)，肺部炎癥細(xì)胞聚集釋放炎癥介質(zhì)損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡上皮細(xì)胞，常誘發(fā)急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征［18］。夏燕亮通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)丹參注射液對(duì)重要炎癥介質(zhì)腫瘤壞死因子的釋放有明顯抑制作用，明顯減輕了由TNF-α等因子介導(dǎo)的肺部急性炎癥反應(yīng)。抑制了膿毒癥的發(fā)生及進(jìn)展［19］。彭戩通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)丹參提取物丹參酮能減輕膿毒癥大鼠的肺損傷。其機(jī)制為丹參酮能降低膿毒癥的氧化應(yīng)激反應(yīng)。而氧化應(yīng)激反應(yīng)正是膿毒癥發(fā)展的重要環(huán)節(jié)之一［20］。

2.4 丹參對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響 腦也是膿毒癥炎癥常累及的器官，其機(jī)制為活化的中性粒細(xì)胞聚積，產(chǎn)生大量溶酶體酶和氧自由基等介質(zhì)穿透血腦屏障，引起腦內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生。一旦發(fā)生膿毒癥腦病（SE），預(yù)后較差［21］。劉芳通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，丹參提取物丹參酮ⅡA可以抑制膿毒癥大鼠腦組織中的炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-β的浸潤(rùn)發(fā)揮抗炎作用。并發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA通過抗膜脂過氧化抑制膿毒癥炎癥反應(yīng)引起的腦組織損傷和細(xì)胞凋亡［22］。張友平通過開放式顱窗觀察膿毒癥小鼠不同時(shí)相軟腦膜微靜脈、微動(dòng)脈血流速度，檢測(cè)小鼠腦海馬組織內(nèi)TNF-α、IL-1β的水平變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA可以明顯降低其腦海馬組織TNF-α和IL-1β的水平，并改善腦微血管血流速度，減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)，發(fā)揮腦保護(hù)作用［23］。

2.5 丹參對(duì)免疫系統(tǒng)的影響 CD4+細(xì)胞亞群Th1、Th2細(xì)胞與Thl7細(xì)胞是參與機(jī)體免疫反應(yīng)的重要細(xì)胞，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn) MODS過程中可出現(xiàn)Th1/Th2比值下降.表現(xiàn)為Th1細(xì)胞減少，而Th2細(xì)胞增加［24］。彭戩通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA使膿毒癥大鼠的Th1/Th2失衡得到糾正，進(jìn)而改善膿毒癥大鼠的免疫功能［25］。在膿毒癥發(fā)病早期患者就會(huì)出現(xiàn)淋巴細(xì)胞凋亡，其中以 B 細(xì)胞和 Th1（CD4+）的凋亡最嚴(yán)重［26］，CD8+、NK細(xì)胞不降反升，CD4+T細(xì)胞能分泌TNF-α、IL-1、IL-6等具有促炎和增強(qiáng)免疫功能的細(xì)胞素，被稱為反應(yīng)性T細(xì)胞。CD8+T細(xì)胞能分泌IL-4、IL-10等具有抗炎和抑制免疫功能的細(xì)胞素，被稱為非反應(yīng)性T細(xì)胞。T細(xì)胞這種選擇性凋亡導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞/CD8+T 細(xì)胞比例失衡（“稱為細(xì)胞亞群漂移”）［27］。 孫寧霞通過臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丹參與川芎嗪復(fù)方制劑可以顯著提高感染所誘發(fā)的慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作患者的CD4+及CD4+/CD8+比值，進(jìn)而使感染患者的免疫功能得到改善［28］。

2.6 丹參對(duì)凝血系統(tǒng)的影響 在膿毒癥患者中，有一半以上伴有凝血功能障礙，30%以上會(huì)出現(xiàn)DIC［29］，其中血小板減少及減少持續(xù)時(shí)間直接影響預(yù)后［30］。李兵選擇ICU收治重癥膿毒癥患者72例，在給予抗感染基礎(chǔ)上加用丹參多酚酸鹽200 mg靜滴 7 d，記錄凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶、纖維蛋白原、凝血酶時(shí)間、D-二聚體、血小板，發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽能有效糾正膿毒癥患者的凝血功能異常及血小板減少，預(yù)防DIC的出現(xiàn)［31］。

3 結(jié) 語

丹參是我國(guó)傳統(tǒng)中草藥，近年來在危重癥領(lǐng)域研究較多，尤其在治療膿毒癥及其引起的MODS、SIRS的研究成果頗多。但目前對(duì)丹參的研究仍有不足之處，丹參治療膿毒癥有很多靶點(diǎn)，但有些研究還停留在藥效水平且大多局限于炎癥因子的研究，具體通過哪條信號(hào)通路發(fā)揮作用，及其作用機(jī)制研究不夠深入；其次，丹參成分復(fù)雜［32］，對(duì)有些成分治療膿毒癥臟器損傷方面主要基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，缺乏大規(guī)模臨床隨機(jī)多中心研究及客觀療效評(píng)價(jià)；再次，實(shí)驗(yàn)研究缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物模型。總之，丹參對(duì)膿毒癥治療療效確切，且丹參價(jià)格低廉、來源廣泛，在膿毒癥的治療上有著廣闊的前景