急性再生性障礙性貧血治療的策略

王國江 朱英男

（遼寧鐵煤集團總醫院血液科，遼寧 鐵嶺 112700）

再生障礙性貧血（AA）至今仍是一類可危及生命的重癥，主要表現為骨髓造血功能低下、全血細胞減少和貧血、出血、感染、免疫抑制治療有效等一組綜合征；尤其是重型再生障礙性貧血，起病急，進展塊，病情重，絕大多數患者因重癥感染（敗血癥）、顱內出血等危及患者生命，病死率極高；現簡述其常規診斷及治療方法如下，僅供參考及探討。

1 診斷標準[1]

1.1 急性再生障礙性貧血（亦稱重型再生障礙性貧血I型）的診斷標準如下：

1.1.1 臨床表現：發病急，貧血呈進行性加劇，嚴重出血和感染。

1.1.2 血象：除血紅蛋白下降較快外，血象須具備下列三項中兩項：①網織紅細胞＜1%，絕對值＜15×109/L。②白細胞明顯減少，中性粒細胞絕對值＜0.5×109/L。③血小板＜20×109/L。

1.1.3 骨髓象：骨髓增生廣泛重度減低，三系造血細胞明顯減少，非造血細胞增多；淋巴細胞比例增高，骨髓小粒空虛，骨髓小粒中非造血細胞及脂肪細胞增多；骨髓活檢：造血細胞細胞減少，脂肪組織增加。

1.2 慢性再生障礙性貧血偏重型（重型再生障礙性貧血Ⅱ型）：慢性再生障礙性貧血的患者，病程中如病情惡化，臨床、血象及骨髓象與急性再障相似，則稱重型再生障礙性貧血Ⅱ型。

2 治療方案

2.1 一般治療：預防感染，注意口腔、皮膚、外陰衛生；避免誘發因素，如化學毒物、電離輻射、病毒感染等；加強保護性隔離，防止交叉感染；紫外線空氣照射；嚴重貧血時，輸注紅細胞懸液；有嚴重出血時輸血小板懸液，防止外傷及劇烈運動。

2.2 藥物治療

2.2.1 抗胸腺細胞球蛋白（ATG）/抗淋巴細胞球蛋白（ALG）的治療：1997年來，國外開始使用ATG/ALG 治療SAA，由于其優越的療效和較小的不良反應，現已成為 SAA治療的首選藥物，也是一些不適合作造血干細胞移植治療的急性再障患者的主要治療措施。其作用機制：淋巴細胞的殺傷作用，免疫刺激作用，ATG/ALG尚能直接刺激造血干/祖細胞生長。常用劑量：ATG治療的劑量為15～20 mg/（kg·d），ALG治療的劑量為5～10 mg/（kg·d），用藥前需要做過敏試驗，靜脈滴注不宜過快；用藥過程中用糖皮質激素防治過敏反應及血清病；不良反應有過敏反應、血清病樣反應、感染、出血加重、少數情況下發生肝腎功能損傷，部分患者可能在數年后發生晚期并發癥，如PNH、MDS、AML等，國外報道發生率為 10%。

2.2.2 環孢菌素A（CsA）的治療：環孢菌素A對急性再生障礙性貧血有可定的療效，國內外將CsA作為一線藥物用于SAA的治療，其作用機制：抑制T淋巴細胞生成白細胞介素2（IL-2）和γ干擾素等造血負調控因子以及阻止IL-2受體的表達從而發揮作用，從而促進造血干、祖細胞生長。用藥方法：劑量以每日3～5 mg/kg為宜，一般不超過8 mg/kg，療程不少于6個月，待外周血象恢復正常后才考慮減量或停藥。小劑量長期維持對減少復發有利。主要不良反應為腎毒性，還有消化道反應、多毛、手顫、高但是紅素血癥、末梢感覺異常及血清肌酐升高等，一般不需治療。

2.2.3 雄性激素（Adr）的治療：其作用機制為雄性激素在體內還原為5a和5β雙氫睪酮，前者能促進腎上腺產生促紅細胞生成素（EPO），從而導致造血細胞增殖，恢復造血功能，為治療慢性再生障礙性貧血首選藥物。臨床上常用的有丙酸睪丸酮、康力龍、達那唑、安雄、長效睪丸酮等。常用的劑量如下，司坦唑（康力龍）2～4 mg，每天3次，1～2年；達那唑0.4～0.8/d，6月以上。丙酸睪丸酮50～100 mg/d，肌內注射，6月以上；安雄40～80 mg，每天3次；單用雄性激素治療SAA效果不佳，雄性激素+ ATG/ALG+CsA及造血生長因子聯用，可以增強作用。不良反應主要是肝損害（以康力龍為多見）、女性男性化（以丙酸睪丸酮多見），還有皮膚痤瘡、體毛增多、色素沉著、水腫等，這些不良反應均為可逆性，隨藥物減量或停用可減輕和消失。

2.2.4 大劑量環磷酰胺（HD-CTX）：為免疫抑制劑，主要抑制骨髓淋巴細胞增殖，從而恢復造血；常用劑量：45 mg/（kg·d），連續4 d靜脈輸注；其有效率達60%以上；主要不良反應為出血性膀胱炎。用藥期間需要隔離，骨髓抑制白細胞減少，預防感染并發癥，血小板減少，要輸注血小板懸液防止出血并發癥。

2.2.5 大劑量甲潑尼龍（HD-MP）：也是一種強效免疫抑制劑，常用劑量 1000 mg/d，連續靜脈滴注3天，以后每隔3天劑量減半量直至60 mg/d，30天后根據病情決定維持量；不良反應主要為感染、出血、骨質疏松、消化道出血等。

2.2.6 Allo-BMT（異基因骨髓移植）治療：Allo-BMT 是最早用于SAA的方法，考慮到Allo-BMT是一種風險較高和費用昂貴的治療方法，因而近來許多對SAA的患者是否采用Allo-BMT提出質疑。目前認為，對年齡小于40歲，有適合供者的患者可選用BMT；但將來對SAA 選擇Allo-BMT治療條件會更加嚴格。預處理方案的選擇：對移植前沒有輸過血可單選環磷酰胺（CY），移植前輸過血的患者一般采用環磷酰胺+全身照射（TBI）。近年來，多在CY的基礎上加用毒性小的CsA和（或）ATG。移植排斥、移植物抗宿主病（CVHD）、間質性肺炎是Allo-BMT最常見的并發癥。

2.2.7 大劑量靜脈輸注免疫球蛋白：（HD-IVIG）的治療：HD-IVIG治療SAA的療效不及ATG/ALG和CsA，因此不宜作為首選藥物治療，由于價格昂貴，也不易作為CAA的首選藥物治療。

2.2.8 造血細胞生長因子：臨床上主要有粒-單系集落刺激因子（GMCSF）、粒系集落刺激因子（G-CSF）、促紅細胞生成素（EPO）、白細胞介素（IL）及TPO等藥物，目前已應用治療急性再生障礙性貧血，不僅降低了感染致死的病數，同時亦有助于造血功能恢復；常見不良反應有骨痛、發熱、皮疹、肌肉酸痛等。

2.2.9 其他治療方法：還有中醫中藥、切牌、改善骨髓微環境等方法均可適用于AA的治療，總體來說，療效不肯定。

綜上所述，目前我們治療急性再生障礙性貧血的患者，聯合治療療效優于單一用藥，故都是主張聯合用藥，不僅可以增加藥物的協同作用，減少用藥的劑量，減輕患者的經濟負擔，而且減少藥物的不良反應，從而增加療效；因此，急性再生障礙性貧血的主要治療措施包括異基因骨髓移植、強化免疫抑制治療及造血細胞生長因子等；常見的聯合方法有：ALG/ATG+環孢素A+造血細胞生長因子，雄性激素+ATG/ALG+CsA，ALG/ATG+環孢素A+雄性激素+造血生長因子等，都取得較好的療效。