先天性膽汁酸合成障礙診治指南

中華人民共和國國家衛生健康委員會

先天性膽汁酸合成障礙(inborn errors of bile acid synthesis, IEBAS)是由于合成兩種主要膽汁酸所必需的酶存在遺傳缺陷，而引起先天性膽汁酸合成障礙。膽汁酸合成過程中需要至少14種酶參與，任何一個酶的缺乏都將導致正常膽汁酸生成障礙，從而導致一系列疾病和癥狀發生。

1 病因和流行病學

I E B A S是一類常染色隱性遺傳病，疾病與合成兩種主要膽汁酸(膽酸和鵝去氧膽酸)所必需的酶存在遺傳缺陷相關。發生遺傳缺陷的酶包括3β-羥基類固醇-Δ5-C27-類固醇脫氫酶、膽固醇7α-羥化酶、Δ4-3-氧固醇5β-還原酶、固醇27-羥化酶、膽固醇25羥化酶、α-甲酰輔酶A消旋酶、 膽汁酸-CoA氨基酸N-乙酰轉移酶、膽汁酸-CoA連接酶等。這類疾病占所有膽汁淤積性疾病的2.1%，占嬰兒膽汁淤積性疾病的1%～2%。其中固醇27-羥化酶缺陷發生先天性膽汁酸合成障礙發病率約為1/70 000。

2 臨床表現

該疾病有先天性膽汁酸合成障礙。而膽汁酸在維持正常腸肝循環和促進脂質及脂溶性維生素吸收上起重要作用。膽汁酸合成障礙可以導致正常膽汁生成降低、脂溶性維生素和脂肪吸收障礙、肝臟中毒性和異常固醇中間產物積聚，擾亂了膽汁酸轉運過程而引起膽汁淤積和肝硬化的發生。其主要臨床表現為高結合膽紅素血癥，常出現脂溶性維生素吸收不良，如佝僂病等。不同酶缺陷的臨床表型略有不同，如氧固醇7α-羥化酶缺陷可出現成人期遺傳性痙攣癱瘓；膽固醇25羥化酶缺陷可發生頑固性便秘；3β-羥基類固醇-Δ5-C27-類固醇脫氫酶缺陷可發生嬰兒期膽汁淤積性肝病和脂溶性維生素缺乏；固醇27-羥化酶缺陷可發生兒童慢性腹瀉及發育遲緩，成人期痙攣性癱瘓；α-甲酰輔酶A消旋酶缺陷可發生嬰兒期脂溶性維生素缺乏，成人期感覺神經病變；膽汁酸輔酶A氨基酸N-乙酰轉移酶缺陷可發生肝內膽汁淤積、發育遲緩，家族性高膽烷血癥等。

3 輔助檢查

3.1 實驗室檢查通常在出生后幾個月內發病，出現血結合膽紅素增高，血總膽汁酸增高，血谷丙轉氨酶增高，而谷氨酰轉肽酶正常。膽固醇降低或在正常低限，可出現血維生素E降低。

3.2 尿膽汁酸檢測串聯質譜分析尿膽汁酸，尿液中檢測到異常的膽汁酸及膽汁醇可以確定存在膽汁酸合成障礙。

3.3 氧固醇檢測離子交換法和反相分離法對樣本進行預處理后，以衍生化及電荷標記色相質譜儀進行定性及定量分析。

3.4 基因檢測可通過基因突變檢測(CYP7A1、H S D 3 B 7、A K R 1 D 1、C Y P 7 B 1、C Y P 8 B 1、C Y P27A1、C H25H、A M A C R、E H H A D H、SLC27A5、BAAT等)明確IEBAS酶缺陷類型。

3.5 病理檢查肝臟組織活檢顯示巨細胞性肝炎。

4 診斷

IEBAS診斷需要綜合臨床癥狀、實驗室檢查、輔助檢查和病理活檢，確診依賴尿膽汁酸檢測和基因檢測。該病臨床表現為進行性膽汁淤積性肝病、神經系統病變及脂溶性維生素吸收不良等。而其臨床表現與不同酶缺陷相關。實驗室檢查可見結合膽紅素升高、轉氨酶升高、γ谷氨酸轉肽酶正常，組織活檢可見巨細胞肝炎。神經系統病變在兒童晚期或成年后出現。實驗診斷方法是串聯質譜分析尿膽汁酸(包括膽汁酸及膽汁醇)，這是確診膽汁酸合成障礙最簡單的方法。另外，也可通過質譜儀進行定性和定量分析氧固醇和異常膽汁酸聚積。基因診斷包括CYP7A1、HSD3B7、AKR1D1、CYP7B1、CYP8B1、CYP27A1、CH25H、AMACR、EHHADH、SLC27A5、BAAT等檢測。IEBAS明確酶缺陷診斷需要在血和尿膽汁酸分析基礎上結合基因檢測。

5 鑒別診斷

5.1 進行性家族性肝內膽汁淤積癥(progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC)是一組常染色體隱性遺傳性疾病。因基因突變導致膽汁排泌障礙，發生肝內膽汁淤積，最終可發展為肝衰竭。其致病基因包括ATP8B1、ABCB11、ABCB4等。該病多在出生后1～2個月出現黃疸與瘙癢，有波動性、反復發作的特點，患者有嚴重吸收不良與腹瀉，由于脂溶性維生素吸收障礙而并發佝僂病，生長發育明顯滯緩，有肝大、脾大，部分可因凝血因子缺乏有出血傾向。

5.2 Zellweger氏綜合征也稱為腦肝腎綜合癥，是由過氧化物酶功能缺陷引起的一類常染色體隱性遺傳病，可發生繼發性膽汁酸合成障礙。其特征是存在與肝臟、腎臟或是腦部的細胞中過氧化物酶體減少或缺乏。而腦白質營養不良會影響髓鞘的生長，累及小腦及末梢神經髓脂質的損害，導致進行性髓鞘脫失。

6 治療

治療原則：提供人體必需的初級膽汁酸；通過負反饋作用下調異常膽汁酸的合成，因而減少缺陷肝細胞異常毒性中間代謝產物的產生。

6.1 藥物治療多數患兒經口服初級未結合膽汁酸，如膽酸、鵝脫氧膽酸、熊去氧膽酸等治療，臨床癥狀和生化指標可得到明顯改善。需在肝功能嚴重障礙前給予口服膽汁酸治療。對于口服治療不佳或者病情嚴重者，可考慮肝移植。

6.2 治療療效判斷治療效果可根據尿液質譜分析異常代謝產物的量進行調節。

6.3 個體化治療針對不同酶缺陷的病人，治療方式會有所不同，Δ4-3-氧固醇5β-還原酶缺陷所致的先天性膽汁酸合成障礙患者應用鵝脫氧膽酸和膽酸，療效優于熊去氧膽酸。α-甲酰輔酶A消旋酶缺陷患者新生兒期即可出現脂溶性維生素25-羥維生素D和維生素E缺乏，因此治療給予初級膽汁酸和脂溶性維生素治療。同時該酶缺陷將會引起支鏈氨基酸降植烷酸升高，故治療建議限制飲食中植醇的攝入，減少體內支鏈氨基酸蓄積對神經系統和肝臟的進一步損害。固醇27-羥化酶缺乏患者可出現腦髓鞘和周圍神經等組織中過渡沉積的膽固醇和膽烷醇，導致神經系統和心血管系統的不可逆損害。治療中鵝脫氧膽酸能降低血漿中的膽烷醇，降低尿膽汁醇的排泄。膽酸和脫氧膽酸也可以降低血漿中的膽固醇，熊去氧膽酸則不起作用。HMG-CoA還原酶抑制劑能有效抑制內源性膽固醇合成，聯合應用療效更好。

6.4 預后多數先天性膽汁酸合成障礙引起的疾病，如果在生命早期明確酶缺陷的診斷，并給予恰當的治療，預后多較好。如果診斷時已發生嚴重的肝功能損害，常需接受肝移植治療，甚至因肝衰竭而死亡。