經顱直流電刺激對老化和阿爾茨海默病認知功能影響的研究進展

雷幸幸，顧彬,2，宋魯平,2,3

1.首都醫科大學康復醫學院，北京市100068；2.中國康復研究中心北京博愛醫院，北京市100068；3.神經損傷與康復北京市重點實驗室，北京市100068

老化導致認知功能下降，包括注意力、記憶力、語言和執行功能[1]。這些年齡相關的認知缺陷對老年人的日常生活活動和生活質量產生深遠的影響[2]。隨著預期壽命逐漸增加[3]，延緩與年齡相關認知下降的策略越來越受到關注。

阿爾茨海默病(Alzheimer "s disease,AD)是一種進展性神經退行性疾病，核心癥狀為日常生活能力降低、精神行為異常和認知功能下降(記憶、語言和執行功能等)。隨著年齡增長，AD發病率急劇增加，阿爾茨海默病協會最新報告指出[4]，僅在美國，2018年，65～74歲人群中有約66 000例新病例，75～84歲人群中有173 000例新病例，85歲及以上人群中新增病例245 000例。這意味著65～74歲人群每1000人約有2個新病例，75～84歲人群中每1000人新增11個病例，而85歲及以上人群中每1000人有37個新病例。迄今為止，膽堿酯酶抑制劑和谷氨酸受體阻滯劑是AD患者的主要治療方法。然而藥物治療效果有限，并有不良反應[5]。開發替代療法有重要意義。

近幾年，經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)已被應用于健康老年人和AD患者，通過促進大腦可塑性，改善生理和病理性老化相關認知障礙[6]。tDCS是一種非侵入性神經調節技術，通過兩個或多個電極，在頭皮釋放微弱直流電(1～2 mA)，調節神經細胞跨膜電位。陰極刺激通過神經元超極化降低皮質興奮性，而陽極刺激通過閾下刺激神經元去極化，增加皮質興奮性[7]。tDCS的作用機制尚不完全清楚，可能與神經回路中長時程增強(long-term potentiation,LTP)和長時程抑制(long-term depression,LTD)有關[8]。LTP/LTD效應是大腦可塑性的關鍵機制，尤其在學習和記憶方面。

tDCS的效果主要取決于刺激參數，包括極性、電極片面積大小、刺激周期和電流強度等。其他一些因素也可能影響電流分布，從而影響tDCS療效，包括頭顱解剖結構(顱骨厚度、灰質和白質密度以及腦脊液體積)和腦損傷情況。tDCS刺激強度在運動和認知領域有非線性依賴效應[9-10]，較高的電流并不意味著效果更好。

1 老化

隨著大腦生理性老化，認知功能逐漸下降。一項綜述認為[11]，盡管在認知領域，方案設計和結果方面存在差異，但總體表明，經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)和tDCS可增強健康老年人的認知功能，大多數研究認為tDCS特別適合于提高認知能力，包括記憶、語言、錯誤感知和注意等方面。

1.1 記憶

在tDCS調節認知功能方面，研究最多的是記憶，尤其是情景記憶(個人在特定時間、地點經歷的事情和經驗的記憶)，常選用陽極刺激。

1.1.1 單獨應用tDCS

Fl?el等[12]利用陽極tDCS(1 mA,20 min)刺激老年人右側顳頂葉皮層(temporoparietal cortex,TPC)，Sandrini等[13]利用陽極tDCS(1.5 mA,15 min)刺激老年人左側前額葉皮層(prefrontal cortex,PFC)，Sandrini等[14]利用陽極 tDCS(1.5 mA,15 min)刺激老年人左側或右側前額葉皮質背外側(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)，均發現情景記憶改善。Manenti等[15]用tDCS(1.5 mA)刺激老年人左側或右側DLPFC以及頂葉皮層(parietal cortex,PARC)，發現只有刺激左側DLPFC或PARC時才能改善情景記憶，提示與年齡相關的加工過程偏側化。Ross等[16]在左側或右側前顳葉(anterior temporal lobe,ATL)施加tDCS(1.5 mA,15 min)，也發現只有刺激左側區域才能改善語義記憶。

工作記憶是指在短時間內編碼、存儲、保持和操作信息的系列認知過程。隨著年齡的增長，工作記憶效率下降[17-18]，與大腦活動和連接模式改變(老年人有更多雙側額葉活動)有關[19]。在左側、右側DLPFC施以陽極tDCS(1.5 mA,10 min)，接受過更多教育的老年人工作記憶表現改善，但在受教育程度較低的老年人中未發現改善，提示tDCS的作用效果與教育水平有關[20]。

tDCS改善老年人記憶功能的腦網絡機制，主要與PFC及默認模式網絡(default mode network,DMN)有關。在執行特定認知任務期間，老年人PFC不對稱性減少，雙側激活增多[21]；神經元活動從后部轉到前部，即更有可能激活PFC而不是枕-顳葉皮層[22]。DMN隨年齡增加而顯著改變[23]。老年人后扣帶回DMN活性顯著降低，且其他DMN區域活性較低[24]，功能連接也有所減少[25]。陽極tDCS刺激老年人左額下回，利用靜息態功能磁共振(resting-state fMRⅠ,rs-fMRⅠ)評估腦網絡變化，與年輕人相比，假刺激期間，老年人雙側PFC活動增加與任務表現降低有關；陽極tDCS顯著改善老年人表現，達到年輕人的水平，顯著降低雙側PFC、前扣帶回和楔前葉中與任務相關的活動過度[26]。

事件相關電位常用于研究tDCS對認知功能的調節機制，在工作記憶研究方面常選用P300。P300潛伏期與上下文信息更新速度有關，其中頂葉P300的振幅與分配給上下文信息更新過程的神經活動量有關，而額葉P300的振幅與分配給即將到來的刺激的注意資源有關[27]。研究發現[28]，P300潛伏期延遲及振幅降低與衰老有關，這被解釋為額葉補償與年齡相關的認知功能下降。左側DLPFC陽極tDCS可改善老年人工作記憶，可能與促進額葉補償機制有關[29]。

1.1.2 聯合認知訓練

認知訓練通過反復激活與認知任務相關的特定神經環路來增強神經網絡[30]。認知訓練對老年人的記憶增益遠小于年輕人[31]。此外，認知訓練通常很耗時，隨著時間的推移，訓練的動機和依從性降低[32]。認知訓練與tDCS相結合，可以進一步提高訓練效果[33-34]。

在健康成年人中，陽極tDCS聯合計算機認知訓練可增強認知訓練效果[35]。研究發現[36]，對40例65歲健康老年人行雙側PFC陽極tDCS聯合計算機輔助認知訓練，相比假刺激組，能顯著改善言語工作記憶任務和數字跨度測試的準確性，且改善言語工作記憶的效果可持續至少4周。

物體位置記憶對于適應日常生活中不斷變化的環境至關重要，但會隨著老化而下降，在輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCⅠ)等病理狀態下加速下降，而且可能是神經退行性疾病的初期標志[37]。Antonenko等[38]發現，陽極tDCS可增強物體位置記憶訓練效果，這與默認網絡的改變有關。但另一項假刺激單盲交叉研究得出不一樣的結果[39]，原因可能是研究測試形式和時間不同，另外tDCS是一種相對較弱的調節形式[40]，顯著的認知訓練收益可能掩蓋了陽極tDCS的輕微作用[41]。需要更多研究驗證tDCS聯合認知訓練對老年人記憶的效果。

1.2 語言功能

在語言領域，tDCS研究多關注老年人的命名功能。Fertonani等[42]用左側DLPFC陽極tDCS(2 mA)干預，發現只有在任務執行期間(在線tDCS)應用，才對健康老年人的命名能力有益。基于運動系統預激活可改善語言加工過程的理論，Meinzer等[43]在老年人執行語義詞匯檢索及運動言語任務時，采用tDCS(1 mA,30 min)刺激老年人左側或右側初級運動皮層(M1)，結果發現陽極tDCS刺激M1可顯著改善詞匯檢索；fMRⅠ顯示，在運動言語任務期間的神經易化可降低用于詞匯檢索和言語加工的交叉神經系統之間的轉換成本，從而改善任務成績。

1.3 錯誤感知

Harty等[44]采用右側DLPFC tDCS(1 mA)治療健康老年人錯誤感知，刺激持續時間取決于錯誤意識的計算機化測試任務的長度，與假刺激和陰極刺激相比，陽極tDCS顯著降低錯誤感知。

1.4 注意

Learmonth等[45]在單側視覺滴定檢測任務期間，對健康年輕人和老年人采用右側和左側后頂葉皮質陽極tDCS(1 mA,15 min)，發現效果與年齡無關，而與個人任務基線成績有關。

總的來說，tDCS有助于改善健康老年人認知功能。由于認知功能的多樣性和復雜性，需要更多研究驗證對具體認知功能的作用。

2 AD

在AD中，Aβ沉積和tau蛋白過度磷酸化引起突觸功能障礙、神經回路異常和腦網絡受損，導致各種認知及行為癥狀。tDCS通過調節神經元靜息電位、突觸可塑性、皮層神經遞質、星形膠質細胞、腦血流量和功能連接性，改善認知功能[46-48]，被認為是AD的替代療法。雖然目前tDCS治療AD的研究數量較少，但前景廣闊。

AD患者早期主要表現為記憶障礙，其中情景記憶是AD患者最早下降的認知功能，因此針對AD的tDCS研究多集中于記憶方面。MRⅠ示大腦萎縮，以內側顳葉及內嗅皮質最嚴重，是AD最早、最敏感的指征[49]。由于顳葉與情景記憶密切相關且對記憶的鞏固起重要作用，DLPFC對記憶編碼、工作記憶及執行控制功能起重要作用[50]。因此tDCS刺激區域多選擇顳葉和DLPFC。

MCⅠ患者是轉化為AD的高危人群。一項針對健康人群和MCⅠ人群的M1陽極tDCS研究顯示[51]，MCⅠ患者產生正確語義詞檢索反應比健康對照少，與雙側PFC活動過度有關；陽極tDCS顯著降低與任務相關的PFC活動過度，rs-fMRⅠ顯示網狀結構“正常化”，從而改善MCⅠ患者認知功能。另一項研究對MCⅠ患者行左腹側額下回陽極tDCS(1 mA,20 min)，fMRⅠ顯示腦功能連接正常化，患者認知功能改善[52]。近期一項系統評價探討TMS和tDCS在癡呆中的應用[53]，其中多數被試為AD患者(13項研究)和MCⅠ患者(4項研究)，盡管方案設計和結果存在差異，但總體表明TMS和tDCS可增強癡呆患者的認知功能。

2.1 單獨應用tDCS

Boggio等[54]對10例AD患者施加左側DLPFC陽極tDCS(2 mA,30 min)，患者視覺再認記憶改善；長期療效觀察發現[55]，雙側顳葉重復陽極tDCS(2 mA,30 min)5 d，可提高AD患者的視覺再認記憶，效應持續至少4周。另一項研究對10例可能的AD患者行顳葉陽極tDCS(1.5 mA,15 min)[56]，其詞語再認記憶改善。Khedr等[57]對34例AD患者行左側DLPFC隨機雙盲假刺激對照試驗(2 mA,25 min,持續2周共10次)，結果顯示，陽極tDCS能改善認知功能，后續效應長達2個月。1例早發性AD患者每天接受tDCS，共8個月，認知功能顯著改善[58]。但也有一項研究表明[59]，與假刺激相比，左顳葉陽極tDCS(2 mA,30 min,6次)未顯著改善AD患者的言語記憶功能。研究者認為，原因可能包括患者解剖差異(如皮層厚度)、疾病嚴重程度(該研究的患者記憶障礙程度較重)、刺激參數不同以及評估工具不同。近期一項綜述顯示[60]，在納入的12項研究中，10項顯示tDCS改善認知，影響因素包括刺激參數的異質性以及患者個體差異。

聽覺誘發電位P300反映注意和記憶的加工過程，是AD的客觀標記[61]，在AD患者中P300潛伏期延長[62]。陽極tDCS縮短P300潛伏期[57]。

總之，多數研究表明，tDCS能改善AD患者認知功能，但效果受到多種因素(患者解剖差異、疾病嚴重程度、刺激參數不同以及評估工具)影響，尚需更多標準化研究驗證tDCS效果。

2.2 聯合認知訓練

晚期AD患者仍保留部分認知功能，并有一定程度的功能可塑性，可通過認知訓練維持甚至增強患者的認知功能，但需要幾周甚至幾個月才能見效且作用有限[32]。tDCS可改變突觸可塑性，改善AD患者認知功能，兩者結合可增強認知訓練療效[63]，是臨床治療AD的新趨勢。

主觀記憶主訴(subjective memory complaints,SMC)是指自我報告記憶力下降，但客觀記憶表現在正常范圍內，是AD相關MCⅠ診斷標準之一，也是AD的獨立風險因素[64]。一項針對老年SMC患者研究發現[65]，在上下文提醒訓練后實施左側PFC陽極tDCS(1.5 mA)，可改善記憶，效應持續30 d。額葉陽極tDCS(2 mA,20 min)結合認知訓練，能更有效地改善MCⅠ患者腦功能連接及學習記憶功能[66]。

一例60歲輕度AD男性患者接受DLPFC陽極tDCS(2 mA,20 min,持續2周，共10次)聯合認知訓練，認知成績未見明顯改善，但認知下降速度減慢，患者認知功能維持近3個月[67]。這與Martin等[35]的研究結果相似，tDCS有增強認知訓練的長期效果。一項雙盲交叉研究發現[68]，癡呆患者(AD或額顳葉癡呆)在圖片命名訓練期間應用頂下葉陽極tDCS(2 mA,30 min,10次)在線刺激，效果更佳且更持久，只使用tDCS也有較小的改善作用。有Meta分析顯示[63]，AD患者在執行認知任務期間，“在線”施加刺激效果更顯著。Cotelli等[69]行左側DLPFC陽極tDCS(2 mA,25 min,持續2周共10次)和個性化計算機記憶訓練相結合，并未增強患者面孔-名字聯想記憶訓練的效果，即tDCS對記憶訓練并無輔助作用。研究者認為原因主要是tDCS刺激參數不同。需要更多研究確定tDCS最優參數以及如何與認知訓練相結合。

定量腦電圖(quantitative electroencephalography,qEEG)顯示，AD患者θ波增強，α波和β波降低，且大腦后部α波和β波相干性降低。一項研究對7例可能AD患者行雙側顳頂葉tDCS(1.5 mA,15 min)，同時患者執行詞語再認任務，結果顯示，基線期，AD患者α波和β波降低與較低的MMSE評分相關；陽極刺激后，TPC中α波和β波以及兩者相干性升高，與工作記憶改善相關[70]。

AD患者除記憶障礙外，還可表現為定向力、語言、注意力和執行功能等認知功能障礙。現有研究表明，tDCS可改善健康老年人的認知功能[42-45]。是否可將tDCS應用于改善AD患者其他認知功能障礙，還需進一步研究。

3 安全性及不良反應

tDCS通常被認為安全、無明顯副作用。大多數tDCS研究都基于安全操作規范指南選擇合適刺激參數。tDCS的安全性主要取決于電流密度，即電流強度和電極片大小的比值；電流與皮膚接觸可能出現皮膚刺激現象。受試者偶爾會報告副作用，如局部刺痛、瘙癢[14,42,44-45]、灼痛、疼痛和頭痛，其中瘙癢最常見，但通常副作用輕微，并在30～60 s內消失[71]，耐受性良好。研究中未發現不良反應[43]或潛在不良反應，如心率、血壓和情緒改變[12]。研究未發現接受真假刺激的參與者在收縮壓、舒張壓、心率及情緒等生理指標上的差異，表明tDCS的舒適性和安全性[72]。另外，tDCS設備相對便宜且便于攜帶，可以在家中等多種情況下使用。

4 展望

tDCS作為重要的神經調控手段，可改善老年人及AD患者的認知功能，安全、操作簡單、低價和易攜帶，有廣闊的應用前景。多種因素影響tDCS效果，包括年齡、性別、教育程度、健康狀態、基因、大腦狀態、基線任務表現[73-74]、情緒和睡眠質量，且現有刺激方案不一。未來需要結合fMRⅠ等影像學技術進一步明確tDCS的治療機制，尋找精準的刺激靶點，選擇個性化刺激模式。目前增強認知的方法還有高壓氧、TMS、深部腦刺激等，如何結合這些療法確定最佳干預方案，仍是未來的研究方向。結合TMS、腦電圖、fMRⅠ、單光子發射計算機斷層成像和正電子發射斷層成像術等，有助于進一步評估tDCS的效果和作用機制。