經顱直流電刺激在脊髓損傷后神經病理性疼痛中的應用進展

向武，向晗，汪俊宇，王文春，張安仁

1.成都中醫藥大學養生康復學院，四川成都市610075；2.西部戰區總醫院康復醫學科，四川成都市610083；3.中南大學湘雅二醫院消化內科，湖南長沙市410011

脊髓損傷(spinal cord injury,SCⅠ)是由于外傷、炎癥和腫瘤等各種因素引發脊髓結構和功能的損害，造成SCⅠ患者損傷平面以下運動、感覺、括約肌和自主神經功能障礙[1]。疼痛是SCⅠ患者最常見的臨床并發癥之一，尤其是神經病理性疼痛(neuropathic pain,NP)，其主要表現為自發性疼痛、痛覺過敏和痛覺超敏，嚴重影響SCⅠ患者的身心健康和生活質量。

研究表明，大約50%SCⅠ患者伴有NP[2]。目前，針對NP主要是進行藥物治療，如抗抑郁藥、抗癲癇藥、局部麻醉藥和阿片類藥物等[3-4]。然而，藥物治療常存在療效欠佳、副作用大和價格高昂等問題，即使它們有利于減輕疼痛的嚴重程度，也可能導致治療終止。因此，尋找可替代藥物、低成本的NP治療方法成為該領域的研究重點。

近年來，非侵入性腦刺激(non-invasive brain stimulation,NⅠBS)技術開始用于NP的治療，有研究報道2種主要的非侵入性無痛腦部刺激技術，即經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)和經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)。與TMS相比，tDCS具有創傷小、不良反應少、易控制、便于攜帶和價格較低等優勢，將來更有利于NP患者在家中進行治療。

tDCS通過在頭皮釋放微弱的電流調節神經細胞跨膜電位，導致去極化或超極化，從而改變大腦皮質的興奮性[5-6]。本文主要以tDCS對脊髓損傷后神經病理性疼痛(SCⅠ-NP)的作用機制、臨床應用及其安全性與局限性進行綜述，以期為tDCS治療SCⅠ-NP提供依據。

1 tDCS治療SCI-NP的作用機制

SCⅠ-NP的發病機制主要是損傷及其相關區域的結構與功能發生改變，主要有以下機制假說：中樞神經興奮性增高、中樞神經系統免疫反應、膠質細胞的激活和不同感覺通路之間信息傳導失衡等[7]。這些病理變化相互影響，共同促進NP的形成。

tDCS作用于大腦皮層和皮層下結構，對疼痛過程產生多方面的影響，從而發揮鎮痛作用。

1.1 改變中樞神經興奮性

目前，tDCS改變中樞神經興奮性的機制尚未完全明確。普遍認為，tDCS閾下調節神經元靜息膜電位可誘導N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptors,NMDARs)發生極性依賴性修飾，影響突觸可塑性[8]，從而產生神經重塑，增加或減少刺激期間的皮層興奮性：陽極tDCS增加大腦皮層的興奮性，陰極tDCS抑制大腦皮層的興奮性[9]。

研究證實，NP時，脊髓背角神經元中含有NR2B亞基的NMDA受體(NR2B-containing NMDA receptors,NR2BNMDARs)的表達增加，而含有NR2A亞基的NMDA受體(NR2A-containing NMDA receptors,NR2A-NMDARs)和含有NR1亞基的NMDA受體(NR1-containing NMDA receptors,NR1-NMDARs)的表達下降，抑制NR2B-NMDARs的表達可產生鎮痛作用[10]。

李冰冰[11]研究發現，tDCS通過下調NR2B-NMDARs抑制脊髓的中樞敏化，進而改善大鼠的熱痛反應。

1.2 調節中樞神經免疫系統

SCⅠ后，受損神經末梢釋放大量三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)，并與小膠質細胞上嘌呤受體結合，從而激活小膠質細胞，發揮巨噬細胞的功能，表達為主要組織相容性復合物(major histocompatibility complex,MHC)。MHC呈遞抗原至T淋巴細胞，同時促進炎性細胞因子如白細胞介素(interleukin,ⅠL)-1、ⅠL-6和腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor α,TNF-α)等物質的釋放，從而導致NP。

Cioato等[12]研究tDCS對NP大鼠中樞神經系統結構中的傷害性反應及ⅠL-1β、ⅠL-10和TNF-α水平的影響，結果表明，tDCS后ⅠL-1β和TNF-α水平降低，ⅠL-10水平升高，說明tDCS可能通過節免疫調系統緩解NP。

1.3 抑制膠質細胞活化

近年來大量實驗證明，在痛覺的產生與維持過程中，膠質細胞發揮著重要的作用。

神經系統損傷時，小膠質細胞被激活，活化的小膠質細胞通過分泌促炎因子激活星形膠質細胞，其中星形膠質細胞和小膠質細胞特異性標記蛋白分別為膠質纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)和離子鈣接頭蛋白抗原(ionized calcium binding adaptor molecule-1,Ⅰba-1)。此時，被激活的膠質細胞表達為多種神經遞質及其相應的受體，如乙酰膽堿、谷氨酸、5-羥色胺、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)、激素和嘌呤等，并促進致炎性細胞因子等物質的釋放，從而導致NP。

最近的研究表明，神經系統中小膠質細胞和星形膠質細胞分別在NP起始和維持階段發揮作用。研究發現，NP時大鼠脊髓中Ⅰba-1和GFAP蛋白表達增高，即小膠質細胞和星形膠質細胞被激活。tDCS治療后可明顯下調脊髓水平的Ⅰba-1和GFAP蛋白，且疼痛程度減輕[11]。

1.4 產生連接效應

tDCS的作用不僅局限于電極片下的皮層，還對遠端相關聯的大腦區域產生影響。Takano等[13]研究發現，tDCS作用于額葉皮層后，額葉皮層及其相關的大腦區域被激活，如伏隔核接受大量來自于額葉皮層的纖維投射。tDCS刺激初級運動皮層(primary motor cortex,M1區)，可能通過下行的投射纖維間接影響疼痛相關區域的神經網絡來調控痛知覺，如背外側前額葉皮層、前扣帶回皮層、丘腦核團、島葉和脊髓，即tDCS通過這種產生連接效應的調控機制來發揮鎮痛效應[14-16]。

2 tDCS在SCI-NP中的應用

2.1 tDCS刺激參數對SCⅠ-NP的影響

tDCS的刺激參數會對NP患者的療效產生影響，如電流的強度[17]、持續時間[18-19]、電極角度和電極片面積等。

刺激強度和持續時間增加可以加強在既定應用中的功效[20]，但是這并不是絕對的。實際上，增加tDCS的強度可能改變興奮性變化的方向。例如，將強度從1 mA加倍到2 mA可以將M1區的陰極tDCS產生的抑制轉換為興奮[21]。同時，隨著強度的增加，感應電場擴散并進入大腦深部，能夠改變所募集的神經網絡性質，從而產生生物學效應和臨床療效[19]。此外，電極片的面積、形狀或放置位置的變化也非常重要，會對進入大腦電流的“擴散”產生強烈影響[22-26]。

因此，tDCS的臨床效應可能因以上因素不同而有很大差異[27-32]。

2.2 tDCS在SCⅠ-NP中的臨床應用

目前，大多數關于tDCS發揮鎮痛作用的臨床研究多應用1～2 mA陽極電流興奮M1區，陰極置于對側眶上區域或肩上，每天治療20 min，連續刺激5 d。研究還證實，重復的tDCS刺激鎮痛作用更好，且持續效應更長[33]。

Fregni等[34]將17例創傷性SCⅠ-NP患者隨機分為真實或假tDCS組，真實tDCS組在20 min內接受2 mA的恒定電流，假刺激組參與者接受10 s的刺激，連續5 d。結果表明，真實tDCS刺激后疼痛顯著改善，但疼痛減輕并未在3周的隨訪中維持。假刺激后卻沒有疼痛改善。

Ngernyam等[35]將20例SCⅠ-NP患者隨機分為真實或假tDCS治療組，真實tDCS組在20 min內接受2 mA的恒定電流，假刺激組參與者接受30 s的刺激，每周5 d，連續4周。結果表明，相對于假刺激組，真實tDCS受試者峰值θ-α頻率(peak theta-alpha frequency,PTAF)增加更多，且疼痛強度降低與刺激部位PTAF增加之間存在顯著關聯。

Yoon等[36]將16例創傷性SCⅠ-NP患者隨機分為真實或假tDCS組，通過18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描技術研究tDCS對SCⅠ-NP緩解的潛在機制。真實tDCS組在20 min內接受2 mA的恒定電流刺激，假刺激組參與者接受10 s刺激，每天2次，每周5 d，連續2周。結果表明，與假tDCS組相比，真實tDCS組患者疼痛程度減輕，tDCS陽極刺激運動皮層可調節疼痛的情緒和認知成分，并使對疼痛和疼痛相關信息的過度關注正常化。

tDCS結合其他干預方法治療NP較單一tDCS治療更有效，但目前研究報道不多。Soler等[37]將參與者隨機分為4組：tDCS組、tDCS結合視錯覺組、僅視錯覺組和假tDCS組。為了檢查客觀數據，排除視覺組的數據，以便僅檢查來自真實tDCS和假刺激組的數據。tDCS參與者在20 min接受2 mA恒定電流刺激，假刺激組接受30 s刺激，每周5 d，連續2周。結果表明，tDCS結合視錯覺比任何單一干預措施都顯著降低NP強度。治療后12周，與其他組相比，聯合治療組疼痛改善程度仍較明顯。

并不是所有的研究均報道tDCS對NP有顯著的療效。Wrigley等[38]將10例SCⅠ-NP患者隨機分為真實或假tDCS組。真實tDCS組在20 min內接受2 mA恒定電流刺激，假刺激組接受10 s刺激，每周5 d，連續4周，評估tDCS對SCⅠ-NP的短期、中期和長期療效。結果表明，重復tDCS治療后疼痛并未得到明顯緩解，考慮可能是tDCS對SCⅠ-NP沒有一致的鎮痛作用或者tDCS僅在減輕SCⅠ疼痛患者的特定亞型方面有效。

tDCS治療SCⅠ-NP的研究報道總體上較少，治療參數研究不多，且樣本量不大，證據性較弱。一項關于tDCS對SCⅠ-NP患者強度影響的Meta分析表明，tDCS在減少SCⅠ-NP方面具有中等作用；但是，隨訪時效果不明顯[39]。

3 tDCS的安全性及局限性

tDCS閾下調節引起皮層靜息膜電位的變化，不引起動作電位的產生，但也應該考慮治療的安全性。其安全性主要與電流密度相關。

應用tDCS治療NP不良反應較少，常見的有電極位置瘙癢感、刺痛感、頭痛和惡心等，但僅在刺激剛開始出現，刺激結束后消失。Nitsche等[40]在安全模式下使用tDCS，通過MRⅠ觀察刺激30 min和1 h后顱內的變化，未發現腦組織受損、血腦屏障破壞或腦結構發生改變等。

安全問題是臨床的重中之重，為以防萬一，我們提倡醫療機構的tDCS治療應嚴格按照設備制造商的安全措施規范操作，同時需要有經驗的治療師進行治療。

4 小結與展望

tDCS治療SCⅠ-NP的研究較少。雖有少量研究證實該技術治療SCⅠ-NP的有效性，但也有不足之處。①tDCS治療SCⅠ-NP的作用機制尚未完全明確，需要進一步加強基礎實驗進行探究。②治療參數尚無統一標準，針對不同程度SCⅠ-NP治療參數設置是否一樣、介入時機如何選擇、重復刺激次數如何確定等仍需進一步探索。③可信度存疑，大多是十余例的小樣本研究，缺乏高質量研究，存在結果多樣性以及研究的可信度不高等問題。

總體來說，tDCS是一種SCⅠ-NP有前途的治療方法，相對于TMS，具有價格低、安全和易攜帶等特點，在應用推廣上更具有競爭力。但還需要大量研究證明tDCS治療SCⅠ-NP的有效性，并探索可能的治療機制和有效的治療參數。

tDCS作為一種安全的新型康復治療技術，相信隨著相關機制研究的探索和技術的進步，必將造福更多患者。