如何遵循臨床研究倫理原則

馮芳

近些年來，臨床研究在我國越來越受到重視，這些研究對社會有益，但其中也隱含了一些倫理道德問題。臨床研究中涉及一類特殊的參與人群——受試者，他們直接或間接參與到臨床研究中，為臨床研究做出了自己的貢獻。受試者權益、安全性和健康必須高于一般科學研究對于科學性和社會利益的考慮[1]，這是人體研究能夠開展的基本原則。為此，各國均出臺相應的法律法規，保障受試者權益，強調遵守倫理原則。

筆者作為一名臨床研究者，十多年來參與了十多項國際大規模多中心臨床研究的運行管理及合規性管理，從自身的經歷及與全國上百家醫院研究者、倫理委員會的接觸中,特別是近年來作為中國醫學科學院阜外醫院倫理委員會的秘書，直接參與倫理委員會的管理工作，切身體會到臨床研究中需要注意的倫理問題。在此希望將工作中形成的一些經驗進行梳理，為研究人員提供一些啟示，以便設計、組織、運行符合倫理原則的臨床研究。

1 遵循倫理原則的基本要求

倫理委員會是保障受試者的主要措施之一。其職責是保護受試者合法權益，維護受試者尊嚴，促進生物醫學研究規范開展。在開展臨床研究前獲得倫理委員會的批準是研究開展的前提條件[1-4]。

臨床研究類型很多，有干預性研究，也有非干預性研究，如描述性研究、回顧性研究、隊列研究。對于非干預性研究中的一些簡單調查類研究、臨床診治標本的進一步研究應用，研究者往往會誤認為不需要倫理審查，但由于其研究的對象可能涉及人的組織、標本、資料、信息，其中可能涉及個人隱私等倫理問題，因此均屬于倫理審查范疇。研究者在學術期刊發表涉及人的生物醫學研究成果的項目時，均應出具該研究項目經過倫理審查批準的證明文件[2]。

倫理審查申請人為項目負責人，倫理審查中會對項目負責人的資格、經驗、技術能力等是否符合試驗的要求進行審查[2-3]。不同類型的臨床試驗會對項目負責人的資格有不同的要求，比如器械注冊臨床試驗要求項目負責人具有副高級以上相關專業技術職稱和資質[3]。藥物注冊臨床試驗則要求其在醫療機構中具有相應專業技術職務任職和行醫資格[1]。

在倫理審查中，風險受益比是倫理委員會重點關注的問題。視審查事件的風險大小不同，倫理委員會可采取不同的審查程序包括會議審查、簡易程序審查。審查后可做出同意、修改后同意或不同意的結論[1-3]。對于不影響研究的風險受益比、研究風險不大于最小風險的研究項目或事項倫理委員會可采取簡易程序審查[2]。研究者也可對一些不大于最小風險的研究申請免除知情同意。如某些生物樣本捐獻者已經簽署了知情同意書，同意所捐獻樣本及相關信息可用于所有醫學研究[2]，則其他研究中使用這些樣本可以申請免除知情同意。但執行什么樣的倫理審查程序，給出什么樣的審查結論，是否能免除知情同意等等，一定是由倫理委員會審查后得出，不能由項目負責人自行做出。

2 倫理審查的資料準備

倫理審查遵守國家的法律法規的規定，尊重受試者的自主意愿，同時遵守有益、不傷害以及公正的原則[2]。為了規范倫理審查，指導研究者操作，相關法律法規[1-6]以及倫理委員會的規章制度等文件從不同的角度進行了明確規定。

目前筆者在倫理日常審查工作中發現的涉及資料的常見問題是遞交資料不完整，內容描述不清楚，研究設計有缺陷，具體體現在以下幾個方面：（1）遞交的資料無法說明遞交意圖：如在最常用的倫理遞交信中，沒有將項目背景及本次遞交資料的意圖闡述清楚，造成倫理委員會無法進入后續審查流程。（2）對各類資料內涵不清楚。如將研究方案與研究操作文件混為一談，誤認為研究者手冊也等同于研究方案，混淆病例報告表與原始病歷等。例如：研究方案是臨床研究設計的重要文件，因此是倫理審查的核心文件，任何的修改均應經倫理委員會的批準[1-3]。筆者發現部分研究將很多運行信息列入研究方案，比如多中心研究的參加研究單位的名稱，聯系人，聯系方式，各部門審查批準研究方案的簽字信息，項目開始結束的具體時間，某些研究中使用的與設計無關的設施設備清單信息等等，這些信息變動的可能性非常大，且不涉及研究原則，建議用單獨的文件呈現，若寫入研究方案，會造成信息頻繁更新修訂需反復遞交倫理審查而影響研究運行，也加大了倫理委員會的審查負擔。（3）遞交不屬于倫理審查范疇的文件，如研究操作手冊，對研究者的通知、研究操作流程圖等等，這些均屬于研究操作文件，無需倫理委員會審查即可使用。（4）文件格式不規范。文件名稱、版本號、版本日期不全。（5）研究設計有缺陷，造成資料中的相關內容闡述不清或有誤，因此難以通過倫理審查，常見問題包括：研究評價指標不合理，樣本量的計算不合理；對于研究中究竟存在哪些倫理問題闡述不清，因此無法提出針對性的解決方案；對于臨床研究和臨床實踐界限不清楚，因此造成擴大或縮小研究存在的風險及賠償責任，如把研究過程中涉及的臨床診療的風險納入到研究中來，因此擴大了研究風險；研究參與各方的責任及義務描述不清楚，擴大或者縮小某方的權責，誤將臨床研究機構，倫理委員會也納入研究參與方中；對于申辦方的賠償責任描述不到位等。

關于資料準備方面，筆者建議研究者遵循法規及倫理委員會的要求，注意如下幾個方面：

（1）重視研究方案的撰寫：研究方案是研究的指導性文件，研究的科學性、可實施性和研究風險控制是倫理審查關注的重點，這些信息均需在研究方案中體現，在設計研究撰寫研究方案時需要注意闡明以下方面[2]：研究是否具有科學和社會價值，并有相應的科學文獻做支持。研究設計是否能回答研究問題，評價指標是否合理。受試者的納入和排除標準是否恰當、公平。樣本量的計算及其統計學依據是否合理，是否能用最小的樣本量說明研究需要解決的問題。研究實施條件是否滿足試驗要求，是否有相應的質控措施。受試者可能遭受的風險程度與研究預期的受益相比是否在合理范圍之內。受試者在研究中可能承受的風險是否有預防和應對措施。是否有對受試者個人信息及相關資料的保密措施。研究參與各方的責任是否明確，研究是否涉及利益沖突。研究是否存在社會輿論風險。

（2）重視知情同意書的撰寫：知情同意書是供受試者閱讀的文件，也是倫理委員會審查的重點文件。撰寫知情同意書時應該注意以下幾點：語言通俗易懂，以受試者能夠理解的語言文字表達，無需照搬研究方案。內容含有必要、完整的信息，能達到充分告知的目的。包括但不限于以下內容：研究目的；研究流程、方法；參加研究占用的時間；研究預期的風險；受試者可能的獲益；生物樣本的采集；發生損害時是否提供補償和/或相應的治療；研究數據和受試者個人資料的保密范圍和措施；受試者的權利，包括自愿參加和隨時退出、知情、同意或不同意、保密、補償等[2]。研究損害賠償的約定明確。如果發生傷害,是否提供免費治療和賠償,如果是,補償或免費醫療所包含的內容是否合理[7]。如其依據已公布的法律法規，建議遵照法規來約定，且不應額外增加法規未規定的限制條件[8]。

（3）提前收集倫理委員會審查時需參考的文件：為了充分審查，倫理委員會在對項目進行審查時需同時參考相關文件，由于每類文件來源不同，獲取難易程度不一，建議提前了解倫理委員會的審查要求后早做準備，除了上文提到的研究方案及知情同意書以外，常見的需要提交的文件包括：項目批準文件。研究所涉及的相關機構的合法資質證明。研究項目負責人信息，如簡歷、資格證書、培訓證書等。臨床前研究和動物實驗數據、風險分析等資料。評價對象如藥物或器械的質量檢驗報告，如自檢報告和具有資質的檢驗機構出具的檢驗合格報告等。其他倫理委員會的重要的決定。

（4）任何受試者使用的文件均需倫理審查：研究期間發給受試者的文件如研究信息卡、研究日歷，招募受試者的廣告、海報等均需經倫理委員會審查后方可使用。

（5）重視文件的規范性：規范的文件應該包含文件的一些基本要素，如有文件名稱，內容，版本號，版本日期，頁碼等信息，電子文件的名稱需要有文件名、版本號及日期等信息，尤其是針對研究方案、知情同意書等核心文件。

3 研究運行過程中需關注的倫理問題

按照赫爾辛基宣言的規定，在醫學研究中，保護受試者的生命和健康，維護他們的隱私和尊嚴是醫生的職責[4]。當醫生作為研究者時還需重視受試者的知情同意。倫理委員會為了保護受試者，也會對臨床試驗的實施過程進行持續性的審查。研究者需要在研究運行中注意以下倫理問題：

第一，任何研究操作開展前，需要獲得受試者自愿簽署的知情同意書。受試者及執行統一過程的研究者均需要在知情同意書上簽字并注明日期。對無行為能力、限制行為能力的受試者，應當獲得其監護人或者法定代理人的書面知情[2-3]。對于不能做出知情同意或拒絕知情同意的受試者、可能在脅迫下才做出知情同意的受試者、從研究中本人得不到受益的受試者及同時接受治療的受試者，不僅需要獲得其知情同意的過程記錄，還需要收集相關證明材料[9]。

其次，研究過程中信息發生了更改，如研究方案、知情同意書等進行了更新，需要再次獲得倫理批準后方可使用[1-3]。如研究過程中新信息的產生可能影響受試者知情同意的變更時，需要再次簽署知情同意書[2]。

第三，研究期間發生受試者安全性的問題需要及時對受試者進行治療。如涉及研究造成的損害，需要按照約定進行賠償。

最后，研究期間發生的嚴重不良事件，方案違背，研究進展報告，安全性報告等需要及時總結并報告倫理委員會，以便倫理委員會對已批準的研究項目進行定期跟蹤審查，確保研究不會將受試者置于不合理的風險之中[10]。

總之，運行任何臨床研究均需要注意：了解法規及規定，科學設計，充分準備，在研究開展前獲得倫理委員會的批準；研究過程中，尊重受試者的知情權，保護受試者的生命和健康，維護受試者的隱私和尊嚴，這樣的研究方能符合倫理原則。