從陰火認識血管穩態失衡綜合征炎癥機制的中醫內涵?

王新東，祁曉霞

(1. 南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院，南京 210028； 2. 南京中醫藥大學科學技術與產業處，南京 210026)

由血管穩態失衡導致的以血管功能障礙及損傷修復異常引起的血管重構為病理學基礎，以心腦腎外周動脈血管病變(如冠心病、腦卒中、高血壓、外周動脈粥樣硬化閉塞癥、腎動脈狹窄等)為主要臨床表現的綜合征稱為血管穩態失衡綜合征(vascular homeostasis disequilibrium syndrome，VHDS)，是人類面臨的頭號健康問題。這些血管性疾病有著相似的病理機制和治療原則，其穩態的失衡與重構機制涉及代謝、氧化應激、炎癥、生物活性物質和表觀遺傳調控等，其中氧化炎癥級聯反應是血管重構的關鍵機制之一。如何結合現代醫學的這些研究成果，從中醫學的角度認識這些問題并融合到自身的理論體系中來指導臨床應用，是迫切需要轉化和解決的科學問題。本文從中醫學的視角對這一關鍵機制作中西醫理論的比對，試圖發掘其內在的聯系，探索融通協同診治體系。

1 血管穩態失衡綜合征病理機制與中醫認識

1.1 氧化炎癥級聯反應影響血管穩態的病理機制

血管是由內膜、中膜和外膜及其附屬結構組成，并通過自-旁分泌作用相互偶聯形成主動整合性網絡組織與內分泌器官，血管內外膜通過分泌活性因子，參與細胞表型轉化、增殖、凋亡、遷移、內膜增生以及膠原合成分泌，從而在血管生長、功能調節、維持穩態以及血管重構、鈣化和纖維化等過程中發揮重要作用，在高血壓、動脈粥樣硬化、血管內再狹窄、肺動脈高壓等血管重構性疾病的發生發展中起重要作用[1]。目前的研究顯示，動脈粥樣硬化等血管病變是一種血管壁的炎癥反應[2]。大量研究證據提示，動脈粥樣硬化血管內外膜均有炎細胞和巨噬細胞浸潤、成纖維細胞增殖、平滑肌細胞遷移和內皮細胞表型轉化[3]。氧化應激(oxidative stress，OS)是引起這種炎癥反應的重要上游因素。血管壁氧自由基的產生和消除失衡或外源性氧化物質攝入過量，導致活性氧(reactive oxygen species，ROS)和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)在細胞內過量蓄積，引起細胞基因組DNA、蛋白質、脂質及線粒體等細胞器的損傷，激活應激反應激酶以及其他氧化還原敏感的信號蛋白，還可損傷端粒[4]，抑制線粒體自噬(激活自噬能通過降低內皮細胞OS和炎癥、增加一氧化氮的含量)[5]，誘發OS和炎癥反應，此氧化炎癥級聯反應可誘導血管壁成分變化，是引起血管壁功能障礙導致血管穩態失衡，最終引起高血壓、動脈粥樣硬化等病理狀態的主要原因之一[6-7]。

1.2 從陰火角度認識VHDS炎癥之火

中醫學對于炎癥多從火熱來認識。目前學界提及炎癥之火多從“陽火”認識，用藥遣方多為苦寒清熱之品。然“陽火”實證多表現為蒸蒸發熱，濈濈汗出，煩躁，譫語，口干喜飲冷，小便赤澀，大便燥結，唇紅口焦，舌絳、苔黃燥裂，脈象多見實、大、浮、數、滑或沉滑有力，與VHDS的臨床證候表現有很大出入，因此臨床從陽火認識此炎癥而以清熱解毒之法論治值得商榷。反見VHDS諸病之臨床征象，如胸悶痛、頭昏等多有動則加重之癥，動則加劇、休息則減且中老年人發病居多等虛象占比較多。動則氣耗，以此可推知此炎癥之火當與氣虛關系密切。氣虛之火屬于中醫學“陰火”范疇，陰火的病機理論與VHDS的炎癥中醫病因病機理論有著很大的似同性。陰火主要是來自氣虛以及氣郁、濕郁，而氣郁、濕郁根在脾胃虛弱，即陰火的本質還是虛，頗合VHDS“火”的特點。

“陰火”為金元時期著名醫家李東垣所提出?！镀⑽刚摗わ嬍硠诰胨鶄紴闊嶂姓摗吩唬骸叭麸嬍呈Ч潱疁夭贿m，則脾胃乃傷。喜、怒、憂、恐，損耗元氣。既脾胃氣衰，元氣不足，而心火獨盛。心火者，陰火也。起于下焦，其系系于心，心不主令，相火代之；相火、下焦包絡之火，元氣之賊也。火與元氣不兩立，一勝則一負。脾胃氣虛，則下流于腎，陰火得以乘其土位。”陰火產生之源有二，一是脾胃氣虛，氣血生化不足，心肝腎失卻陰血滋養，導致心君之火、肝腎相火亢盛；二是李東垣在《蘭室秘藏》中曰：“脾胃既虛，不能升浮，為陰火傷及生發之氣，營血大虧；營氣伏于地中，陰火熾盛，日漸煎熬，血氣虧少……清氣不升，濁氣不降，清濁相干。”脾胃氣虛，升降失常，清濁相干，陽氣不得宣發，郁而漸盛，消耗營血，助長熱勢，此為陰火之又一來源。總而言之，陰火總以脾胃元氣虧虛為本，而心君之火、肝腎相火之亢盛以及氣機升降失調、陽氣郁而化火皆為其標，標本相因為患，百病由生。

動脈粥樣硬化的致病因素中醫學多從虛、瘀、痰、毒認識[8]，西醫學從高血壓、高脂血癥、糖尿病等代謝性危險因素認識，“脾胃”在這些代謝性危險因素的形成過程中發揮了重要作用，成為兩種理論體系的有效橋接點。陰火生于飲食不節、思慮勞倦過度等損傷脾胃之氣，此與VHDS的飲食代謝性病因相似。動脈粥樣硬化多發生于中老年，氣虛血瘀痰濁是VHDS如冠心病的基本證候要素已成共識[9]，而氣虛血瘀痰濁的形成均與脾胃的運化失常密切相關。聯系AS是代謝失常性器官損傷性疾病，因此此炎癥的“火”與脾胃運化失常導致的氣虛關系密切，而“陰火”致病論頗切合VHDS的炎癥病理特點。故而VHDS產生的病機氣虛是根本，氣虛致陰火內生，瘀痰與陰火膠結形成瘀熱痰熱而加重陰火之勢。

言為“陰火”者必具二證，一為脾虛氣陷，一為“陰火”上擾。脾虛氣陷則有納減、少氣、懶言、怠惰、嗜臥、胸脘痞悶、脘腹墜脹、久泄、脫肛等癥狀；“陰火”上擾則有身熱、面赤、口苦、咽干、眩目、頭痛等癥狀，此類癥狀在VHDS病患中頗為常見。VHDS早期，以木郁(氣郁)、土郁(濕郁)為主；氣機壅滯，郁而化火，氣有余便是火，形成肝、胃火熱證；壯火食氣，熱盛傷津，火熱未盡，脾胃氣虛、氣陰兩虛、陰虛火旺等虛證已成，陰火便在脾胃氣虛的基礎上產生，痰、瘀等病理產物亦可在此時相伴形成。陰火伏于血中，繼續耗氣傷陰，加之年老腎元虧虛與痰瘀膠結，形成痰熱、瘀熱；陰火、痰熱瘀熱等皆為“伏毒”之患，均會造成脈絡的損傷，伏毒損脈[10]形成VHDS及易損斑塊、易損患者。上述病機理論與李東垣“內傷脾胃，百病由生”的觀點有著很大的切合點。

2 中醫學“氣-火”與線粒體-氧化炎癥體系的相關性

中醫學認為，氣是構成人體、維持人體生命活動的最基本物質，是臟腑功能維持的動力，也是臟腑功能活動的產物。李東垣在《脾胃論》中指出：“真氣又名元氣，乃先天之精氣也，非胃氣不能滋之?！薄捌⑽钢畾饧葌?，而元氣又不能充，而諸病之所由生也?！蹦壳皩W界有觀念認為，氣的物質屬性是線粒體[11]。線粒體是生物氧化的場所，通過呼吸作用產生ATP、氧化磷酸化、三羧酸循環均在線粒體中進行，故而有“動力工廠”之稱，在細胞的生物合成、能量代謝、維持細胞氧化還原、鈣緩沖以及調節細胞程序性死亡等過程中扮演著重要角色[12]。線粒體和氣具有一定的相關性[13]。氣虛而熱與線粒體功能障礙引起的氧化炎癥級聯反應也可能有一定的相關性。

線粒體是調節細胞活性氧(reactive oxygen species，ROS)的關鍵部位，與炎癥因子活化相關的ROS主要來源于線粒體[14]。研究顯示，線粒體氧化應激在血管穩態功能失衡中占據重要地位。在氧化應激的狀態下，超氧化物歧化酶(SOD)抑制、谷胱甘肽(L-γ-glutamyl-cysteinyl-glycine，GSH)含量下降、核因子NF-E2相關因子(Nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2)/ 抗氧化反應元件(Antioxidant response element，ARE)功能障礙、過氧亞硝酸鹽介導的硝化以及電子傳遞鏈失常等，線粒體生成的過量ROS可直接損傷血管內皮細胞誘導其凋亡[12]。損傷的線粒體可通過加重氧化應激、炎癥反應、細胞凋亡及膽固醇蓄積等病理過程，影響VHDS的病理性發展。因此，及時、有效地清除損傷的線粒體對細胞功能的維持具有重要意義。

3 氣虛、瘀熱、痰熱證素是血管穩態失衡的關鍵

3.1 氣虛是VHDS形成的關鍵證候要素

3.1.1 腎氣虧虛是基礎 VHDS多發生于中老年人?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩疲骸芭恿?，三陽脈衰于上，面皆焦，發始白?！薄澳凶游灏耍I氣衰，發墮齒槁”。腎為陰陽水火之根，年老腎元減虧，水火陰陽失衡，張景岳《景岳全書》云：“蓋火性本熱，使火中無水，其熱必極，熱極則亡陰，而萬物焦枯矣?！被蛴钸^極，房室耗傷必動相火，亦涸其水，均能導致水虛不能制火之證，如心煩、少寐、頭暈、口干、盜汗、夜熱等。

3.1.2 氣虛是內傷脾胃、運化失司的結果 脾胃為后天之本，氣血津液化生之所，司升降，脾以升清為要，升則上輸心肺，降則下歸肝腎，脾胃升降功能正常，則如《素問·陰陽應象大論》所謂“清陽出上竅，濁陰出下竅；清陽發腠理，濁陰走五臟；清陽實四肢，濁陰歸六腑”。若飲食勞倦內傷脾胃，升降失司，則導致谷氣下流而蘊為濕熱。李東垣《脾胃論》認為：“脾胃不足，榮氣下流而乘肝腎”“脾胃之氣下流，使谷氣不得升浮……下流于腎，陰火得以乘其土位”。此時非獨少陰腎水受困，亦必促成少陰的“陰火上沖”。少陰之經上系于心，但心尊不受邪，有邪則心包代受。《靈樞·邪客》云：“故諸邪之在于心者，皆在于心之包絡?！比缡牵j相火受“陰火”之擾，而出現胸悶、心煩、心悸等心系常見之證。

3.2 火熱是動脈粥樣硬化進展和易損斑塊形成及破裂的關鍵證候要素

3.2.1 VHDS陰火的形成包含以下4個方面:痰火濕熱:李東垣提出濕氣下流、郁而生熱是陰火的成因。《脾胃論》云：“腎間受脾胃下流之濕氣，閉塞其下，致陰火上沖，作蒸蒸而躁熱?！逼⑽甘軗p，水濕運化失司，濕氣內生而其性下流，閉塞于下，郁而生熱；又濕可聚而成痰，郁久而成痰火，痰火濕熱減成，從而形成李東垣所謂的“陰火上沖?！?/p>

虛火:李東垣《脾胃論》曰：“脾胃之氣不足，而反下行，極則沖脈之火逆而上?！蓖ǔ馓摬恢苯赢a生火熱，然氣虛推動無力可產生氣郁，氣郁可化火；氣虛中氣下陷，致氣郁下焦或濕隨氣險郁于下焦，化火而上炎。此二者皆為陰火的產生機理。

郁火:肝郁是脾虛形成的原因之一。趙羽皇《古今名醫方論》云：“蓋肝性急善怒，其氣上行則順，下行則郁。郁則火動而諸病生矣。故發于上則頭眩耳鳴，而或為目赤；發于中則胸滿、脅痛，而或作吞酸；發于下則少腹痛疝，而或溲溺不利；發于外則寒熱往來，似瘧非瘧，凡此諸證，何莫非肝之象乎？”另外肝郁之病，復有脾虛不能培木，腎虛不能涵木而成者；因肝木端賴水土之滋培，失之則違其疏泄之性，郁屈而不伸，于是則有克脾傷陰的不同。肝腎為乙癸同源皆內藏相火，氣郁于肝，必火動于腎，相火封藏不固，使精血暗耗則火動益甚，常見有骨蒸夜熱、頭目眩暈、心煩不寐、食少痰多等證。

瘀熱:氣為血帥，氣行則血行，氣虛則血行無力，血液瘀阻于脈瘀久則生熱，而成瘀熱之證。同時，瘀熱的形成與痰火濕熱亦密切相關。

3.2.2 氣虛是VHDS火熱之邪形成的基礎 綜上分析可見，年過半百，后天之本脾胃、先天之本腎的氣虛是VHDS之火形成的關鍵。瘀熱、痰火、濕熱、虛火、郁火的形成莫不由于肝脾腎主司之氣功能的異常。正如《素問·舉痛論》云：“百病生于氣。”在復雜的見證中，應從錯雜的癥狀中透過“熱”“火”的假象，抓住脾腎氣虛的本質。

4 甘溫除熱法防治VHDS的可能機制靶點分析與展望

4.1 甘溫益氣、降火除熱是防治VHDS的基礎治法

陰火的治療原則李東垣在《脾胃論》中強調“傷其內為不足，不足者補之”“大忌苦寒之藥，損其脾胃”，提出“以辛甘溫之劑，補其中而升其陽，苦寒以瀉其火”，以及“以諸風藥升發陽氣……用辛甘溫藥接其升藥”的治療大法，主張補脾胃、升陽氣而散陰火，認為“升陽氣”就是“降陰火”，脾胃陽氣升發則元氣自旺，濁熱陰火自潛，從而創立了甘溫除熱法[15]。其代表方補中益氣湯、當歸補血湯、升陽散火湯等以及黃芪、人參、當歸等甘溫除熱法的常用藥物，在VHDS的臨床防治中有著廣泛的應用，眾多研究報道顯示了其良好的臨床療效。

線粒體-氧化炎癥級聯反應可能是甘溫除熱方藥的物質靶點之一。據上所述，氣虛和線粒體的功能障礙可能有一定的相關性，“氣虛而熱”可能與線粒體-氧化炎癥體系有關。據此可以推測，線粒體-氧化炎癥級聯反應可能是甘溫除熱方藥的物質靶點之一。目前相關的諸多基礎研究也支持本文的推測。如有研究發現，甘溫除熱代表方劑當歸補血湯能促進衰老心肌梗死大鼠冠狀動脈側枝血管生成的作用[16]，能夠抑制動脈粥樣硬化過程關鍵步驟巨噬細胞吞噬氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，Ox-LDL)形成泡沫細胞[17]，可減少心肌細胞線粒體ROS的產生[18]，通過抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NADPH oxidase 4，NOX4)下調氧化應激水平[19]，具有明確的抗氧化作用，能夠減少巨噬細胞腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、細胞間黏附分子(intercellular cell adhesion molecule，ICAM)-1的蛋白表達發揮其抗炎和免疫調節作用[20]。黃芪是甘溫除熱治法的代表藥物，其多種有效成分對巨噬細胞白細胞介素-1(interleukin-1, IL-1)β的抑制而發揮抗炎作用也已明確[21-22]，黃芪的明確抗氧化作用亦有眾多研究支持[23]。人參的活性成分對心血管系統的多種疾病如缺血性心臟病、心力衰竭、心律失常以及抗氧化、抗炎等方面的作用亦有大量研究證實[24]。

5 結語

隨著對血管穩態失衡微觀病理機制研究的進展，中醫學如何隨之發展，將現代醫學的進展和自身的理論體系融合而促進辨病與辨證水平的提高，從而提高臨床診治的針對性和療效是關鍵的科學問題。從氣與線粒體的似同性、氣虛與線粒體功能障礙的相關性、氣虛而熱與線粒體-氧化炎癥體系關聯性、補氣健脾中藥的抗炎抗氧化性切入，是詮釋該科學問題的理想切入點。本文理論假說的提出，可以橋接中西醫理論，提高辨病、辨證、用藥的針對性和準確性，也有助于理解中醫學傳統經典理論的科學內涵。