功能核磁在針刺改善腦功能治療功能性便秘中的應用及進展?

張 丹，周 肸，萬葉敏，錢海華△

(1. 江蘇省中醫院，南京 210000； 2. 南京中醫藥大學，南京 210000)

功能性便秘發病率較高，發病機制復雜，涉及中樞神經、腸自主神經及其間復雜的交互作用。2016年新修訂的羅馬Ⅳ分類標準將功能性胃腸道疾病定義為“腸-腦功能互動異常”[1]。中樞神經系統可通過交感和副交感神經調節腸道[2]，長期的功能性紊亂會造成與之相應的腦功能變化。以便秘為代表的功能性胃腸病一直是針刺臨床的優勢病種，以其為載體的研究[3-5]也充分證實了針刺對胃腸功能具有良好調節效應，進一步證明了以針刺從腦論治胃腸疾病具有獨特優勢。

腦功能核磁成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)為腦腸互動機制的研究提供了影像學依據，針對功能性胃腸病的腦功能影像研究[6-9]發現，腦功能的差異主要集中在與情緒喚醒網絡以及軀體感覺相關的核團，由于其在時間空間分辨率、成像精確度和可重復性等方面優勢明顯，可以準確地反映針刺治療功能性便秘患者腦功能前后活動改變。本文就功能性便秘與腦功能之間的聯系及fMRI在此疾病中的應用研究進行概述。

1 功能性便秘與精神心理障礙

功能性便秘患者存在不同程度精神和心理等腦功能障礙的表現，研究[10]顯示功能性便秘患者心理障礙發生率是普通人群的14倍，65%的患者存在不同程度的精神心理疾病。一是情緒異常。我國1項多中心研究顯示[11]，慢性便秘患者在近3個月來存在情緒沮喪的人群中占38%，抑郁癥患者合并功能性便秘的患者達27%～60%[12]。在1項有關肛腸動力學和精神心理因素的研究[13]中發現，初始感覺、排便感覺閾值等相關因素與抑郁、焦慮自評量表呈正相關；二是睡眠障礙[14]。約46.83%的功能性便秘患者存在明顯的睡眠障礙，睡眠障礙可加重焦慮抑郁情緒，進一步影響胃腸功能；三是軀體化障礙、強迫癥和認知功能障礙。1項對便秘患者進行霍普金斯癥狀檢測的研究中[15]發現，其軀體化和強迫癥以及如外向性、內向型和神經過敏癥隱性反應性格特征表現更為明顯，前腦存在不對稱的活動異常，進一步導致視覺傳輸和信息處理過程異常，從而導致認知功能障礙[16]。

2 fMRI應用于功能性便秘

2.1 邊緣系統-大腦皮層異常

邊緣系統有內臟腦之稱，主要影響情緒反應和動機，調節內臟活動。針對功能性胃腸病的研究[17-19]發現，邊緣系統-大腦皮層的異常是這類患者腦功能活動的主要特征。1項fMRI研究[20]顯示，功能性便秘患者與正常組比較，情緒喚醒網絡和腹內側前額葉皮層、杏仁核、下丘腦區的基線腦活動異常激活。采用[21]直腸球囊擴張刺激觀察任務狀態下腸易激綜合征患者腦功能活動和健康受試者差異的研究發現，最常報道的差異腦區包括前額葉、腦島、海馬/杏仁核、后扣帶回和中央導水管灰質，大腦活動和相關區域之間的大腦連接網絡的改變都與邊緣系統相關，包括下丘腦、前扣帶回、眶額回、杏仁核、海馬體、島葉等在內的邊緣系統-大腦皮層是內臟活動的高級中樞。

下丘腦[22-23]被稱為“內臟的大腦”以及作為情感神經系統的一個重要組成部分，并且通過HPA軸與自主神經系統在各種穩態功能神經內分泌控制中發揮關鍵作用。其中[24]主要包括對生理/心理應激的快速和急性反應，伴有精神障礙的功能性便秘患者，由于長期便秘所引發的焦慮抑郁等癥狀，嚴重影響HPA軸的調節作用，進而使下丘腦發生異常。前扣帶回[25]作為腦內不同功能的神經網絡交匯的節點，涉及多種功能的整合，包括對感覺、運動、認知和情緒信息進行特殊的模塊處理,通過影響其他腦區的活動，調節認知、運動、內分泌和內臟反應活動，在機體功能狀態與任何潛在情感后果的新信息之間的沖突處理上發揮重要作用。腹內側前額葉到杏仁核以及眶額回到杏仁核存在的異常驅動[26]，顯示其大腦對腸道相關癥狀和內臟的傷害性刺激分配了過多的關注，邊緣系統發揮了很大的作用。以上研究結果表明，邊緣系統的異常可能是功能性便秘發生發展的重要因素。

2.2 內臟高敏

內臟高敏是導致功能性胃腸病的重要因素，健康個體內臟和軀體的痛覺中樞組成部分大致相同。1項靜息態fMRI發現[27]，功能性便秘患者靜息態默認網絡存在異常，激活島葉、右側額葉額下回、左側額葉額內側回、右側額葉額中回、左側白質駢胝體等內臟高敏相關的腦區。功能性便秘患者上述腦區的興奮性較高，給予藥物和非藥物干預治療后，這些異常活化腦區的正常化和相關癥狀的緩解則更支持這些腦區活性異常與內臟高敏發病機制的相關性。萬堅等[28]運用fMRI技術觀察發現，功能性消化不良患者中樞在島葉、前扣帶回以及顳葉、小腦、枕葉等腦區的加工、處理、調節存在異常，內臟敏感性增高。Gao等[29]研究通過fMRI發現，內臟高敏大鼠的前扣帶回皮質高興奮性的維持并不需要脊髓以下外周部位的持續興奮，該研究首次為前扣帶回皮質在內臟高敏大鼠中的致敏提供了直接的生理證據。

2.3 自穩態傳入網絡失調

自穩態網絡分為自穩態傳入網絡和下行調節系統，機體狀態通過自穩態傳入網絡的上行投射通路[30]，分別傳遞到位于脊髓、延髓和中腦水平的反射弧，邊緣葉、旁邊緣葉和前額葉皮質則基于這些反射發揮對腸道的調節作用。機體的傳入信號經眶額葉皮層之后到達前額皮層和前扣帶回，高級整合處理后投射到下丘腦和杏仁核，再向下投射到導水管周圍灰質、腦橋中腦核團，通過自主神經系統調節腸道運動神經元[31]。功能性胃腸病的神經影像研究中，大多都報道了功能性胃腸病患存在自穩態網絡相關腦區為特征的腦功能改變。李思遠[32]基于靜息態fMRI技術發現，功能性便秘患者核心腦區功能連接網絡的改變涉及眶額葉、前扣帶回、丘腦、腦島和杏仁核，而這些區域是構成自穩態網絡的核心區域。在這一網絡中[33]，丘腦收集外周的穩態信息傳給后腦島，后腦島將信息整合后傳遞給前腦島，前腦島再現信息并對機體的狀態形成一個總體的印象。自穩態網絡的失調可能是功能性胃腸疾病發生的因素之一。

3 針刺治療功能性便秘

3.1 針刺腦腸同治的理論基礎

從中醫理論來看，腦腸互動可視為“神”與脾胃的關系，調神、舒暢情志是治療胃腸道疾病的重要法則。如李東垣《脾胃論》[34]中曰:“飲食失節，及勞役形質……皆先由喜、怒、悲、憂、恐，為五賊所傷，而后胃氣不行，勞役飲食不節繼之，則元氣乃傷.當從胃合三里穴中推而揚之……若元氣愈不足，治在腹上諸腑之募穴;若傳在五臟……治其各臟之募穴于腹。”針刺治療功能性胃腸病具有整體調節的特點，講究調暢神志與調理脾胃并重。

從經絡循行看，針刺治療功能性胃腸病的所屬經脈穴位規律排在前6位的經脈包括胃經、膀胱經、任脈、督脈、肝經、脾經，這6條經脈的循行都從頭面聯系到腹部，頭面部接近腦，腹部是腸所在，胃經、大腸經等與腦在經絡結構上有密切聯系。根據結蠅原理研究人體系統的解剖構成原理進行定性類比，大腦皮質等于腸壁，下丘腦等于十二指腸，丘腦等于胃，第三腦室等于胃十二指腸腔[35]。針刺調節中樞神經系統功能活動，進而調節腦腸軸的功能活動是其治療功能性便秘的重要著眼點。這也為針刺調節胃腸功能治療消化系統疾病提供了科學的實驗依據和深入研究的思路。

3.2 fMRI應用于針刺治療功能性便秘

功能性便秘病位在大腸腑，“合治內腑”的理論一直廣泛指導臨床，大腸下合穴上巨虛是針刺治療功能性便秘的臨床要穴。有研究[27]以功能性便秘患者為對象，以fMRI為研究手段，發現電針上巨虛后負激活右側額葉額下回、右側頂葉楔前葉，激活左側小腦后葉小腦山坡、左側枕葉舌回、左側枕葉枕中回、右側枕葉、右側頂葉緣上回、右側穹隆回扣帶回，提示上巨虛穴能有效治療功能性便秘并緩解焦慮情緒的臨床效應，可能與相關高級認知相關腦區功能連接減弱，情感、記憶等腦功能區激活，降低內臟高敏這些變化有關。1項關于針刺天樞穴調節腸道功能的中樞響應機制研究[32]顯示，功能性便秘患者接受針刺治療后以右側丘腦為種子點的功能連接網絡發生了改變，包括右側額上回、內側額上回、眶部額中回、前扣帶回、腦島，左側杏仁核、雙側丘腦，提示丘腦和前扣帶回可能是針刺通便效應中靶向調節的重點腦區。1項采用BOLD-fMRI成像觀察針刺老年人支溝穴的中樞響應特征研究[36]顯示，針刺左支溝穴特異性激活區在左前扣帶回、左額上回、左側顳葉。這些區域和已知的功能性胃腸病的大腦響應區域具有一致性，支溝穴的便秘主治功能與大腦皮層的綜合調控有關。

根據臨床經驗和一些文獻研究表明，針刺對此類功能性便秘有較好的療效，常用穴位有足三里穴、支溝穴、天樞穴[37]等，然而針刺治療受制于經絡機制至今尚未明確。“經穴-皮層-靶器官”學說認為，經穴起作用通過類似條件反射的過程，刺激經穴可在大腦皮層有一條固定通路影響相應器官的反應，此學說隨著現代醫學及理化技術手段的發展得到驗證”[38]。fMRI因以大腦活動與特定任務或感受過程為研究對象，其無創、可重復、相對高時空分辨率成為現有研究手段中最適合進行大腦功能探索的方法[39]。對于功能性便秘，針刺治療療效不僅是即時的，還呈現隨治療次數增加而療效增加以及治療停止后具有遠期療效的特點[40]，與低級神經中樞主導的神經反射特征不符，相比之下更接近于經穴-皮層-靶器官假說中提出的在大腦皮層的高級神經中樞調控的可能，所以fMRI驗證了在功能性便秘治療過程中針刺除激活低級排便中樞之外，還激活大腦皮層的高級整合功能對胃腸的調控。

4 總結與展望

功能性便秘的發病機制復雜，隨著病理生理研究[41-42]和流行病學研究[43-44]的不斷發現，人們逐漸開始關注其與腦功能之間的關系，但在臨床治療過程仍較為局限結腸本身，較少關注患者精神心理及腦功能異常的問題，更少去鑒別兩者間的關系。胃腸道和中樞神經系統間的功能失調已被證實，是功能性胃腸病發病的重要原因，從相關的重點腦區入手，關注腦區之間的聯系，著重分析全腦功能連接網絡的改變，已成為功能性便秘研究的趨勢。目前fMRI在功能性胃腸病的診治和基礎研究中具有一定優勢，即準確、直觀地觀察腦功能活動的部位和范圍；克服細胞和分子生物學主要從結構信息研究中樞機制的不足，從整體上研究腦功能變化；改變神經學研究結果主要來自于動物實驗的局限性，可在生理狀態下，無創的研究如針刺等治療對于人腦功能活動的影響。隨著腦腸軸在功能性便秘的作用機制認識的不斷加深和功能影像技術的快速發展，腸道和腦功能間的奧秘將可能逐漸被揭曉，涉及精神、消化的多學科協作團隊的建立，可能為功能性便秘診治提供更有效的措施。