中醫藥論治HBeAg陰性慢性乙型肝炎的現狀與展望?

謝悠青，蔣開平

(廣州中醫藥大學附屬佛山中醫院肝病科,廣東 佛山 528000)

我國現有慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者約2000萬例，是肝硬化、原發性肝癌的主要病因，嚴重危害人民健康。目前由于仍未能夠徹底清除HBV的藥物，故CHB治療的目標是最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、原發性肝癌(HCC)及其他并發癥的發生，從而改善生活質量和延長生存時間。在治療過程中，對于部分適合的患者應盡可能追求CHB臨床治愈，即停止治療后持續的病毒學應答、HBsAg消失并伴有丙轉氨酶(ALT)復常和肝臟組織病變改善[1]。國內外CHB防治指南中[1-2]，均已將CHB分為HBeAg陽性CHB和HBeAg陰性CHB兩類。鑒于乙型肝炎疫苗免疫普及、急性HBV感染明顯減少、感染HBV人口老齡化及抗病毒藥物廣泛應用等因素，近年來HBeAg陰性CHB患者比例有上升趨勢[3]。因此，HBeAg陰性CHB已成為CHB中的一個特殊亞群，與HBeAg陽性CHB無論在流行病學、發病機制、自然病程、預后、治療方面都有顯著差異[4]，是近年來CHB研究領域的熱點之一。中醫藥在防治HBeAg陰性CHB方面進行著積極有益的探索，取得了不少進展，現綜述如下。

1 HBeAg陰性CHB西醫學診治述要

HBeAg陰性CHB患者肝組織炎癥損傷及肝纖維化程度重[5]，發展為肝硬化、肝細胞癌風險較高，故長期監測及治療干預十分必要[6]。HBeAg陰性CHB臨床診斷依據[1]：血清HBsAg陽性，HBeAg持續陰性，HBV DNA陽性，ALT持續或反復異常，或肝組織學有肝炎病變。HBeAg陰性CHB患者的滿意治療終點是停藥后獲得持續的病毒學應答和ALT復常，理想治療終點是HBsAg消失[1]。目前，最為推崇的HBeAg陰性CHB治療策略為有限療程的聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)治療或長期高效、低耐藥的核苷(酸)類似物(恩替卡韋、替諾福韋)治療[7]。其中，PEG-IFN治療無耐藥性，且有潛在的免疫調控作用，有機會獲得持續病毒學應答及部分患者HBsAg消失等療效，但難以規避長期注射用藥、副作用多、費用高、有禁忌癥等缺陷，臨床推廣應用受限。恩替卡韋和替諾福韋治療可強效抑制HBV，耐藥屏障高，但具體療程不明確，停藥后復發率高，治療療程長[8]，HBsAg清除率低[1]。目前針對CHB多靶點、多機制的治療研究已引發高度關注，雖然臨床前或早期研究非常具有前景，但依然沒有可預見的抗HBV新藥在近年上市[9]。因此，積極探索理想的HBeAg 陰性CHB臨床治療方案任重而道遠。

2 HBeAg陰性CHB中醫病因病機

目前，中醫學對CHB總體病因病機的探索已基本達成共識，即CHB多由濕熱疫毒之邪內侵，當人體正氣不足無力抗邪時，常因外感、情志、飲食、勞倦而誘發本病[10]，但尚未細化到HBeAg陽性CHB和HBeAg陰性CHB的分層解析。在此基礎上，部分學者就HBeAg陰性CHB的病機演變進行了探索。谷燦立等[11]認為，HBeAg陰性CHB屬于CHB的慢性期，其病程較長，發病年齡較大，濕毒留戀，陰寒內盛阻遏氣機，肝氣郁結，日久入絡，正邪交爭日久，正氣更加損耗累及脾腎陽氣，故HBeAg陰性CHB主要表現為濕熱蘊結、肝郁絡阻、脾腎兩虛。蔣開平等[12]解析，HBeAg陰性CHB的臨床特點在一定程度上反映了濕熱疫毒為患的病機演變過程：一是濕熱纏綿，冰覆陽氣，反復難愈，不易治療；二是濕為陰邪，易阻遏氣機、損傷陽氣。同時在CHB中醫中藥治療或家庭自我保健中，因顧及濕熱因素而選用寒涼之品治療者居多，長此以往易使機體陽氣受損；三是濕邪阻遏氣機，氣機不暢則血行受阻；疫熱煎熬，血熱搏結，易致血行瘀滯；陽氣受損，寒凝血瘀，氣血失展則血行遲滯，血脈瘀阻，因此HBeAg陰性CHB的主要病機為陽氣虛損、瘀血內結、疫毒留戀。

3 HBeAg陰性CHB中醫證候特點

HBeAg陰性CHB的中醫證候特點研究，主要涉及中醫證候規律及證候生物學基礎等領域。在中醫證候規律研究方面，肖倩[13]將HBeAg陰性CHB按中醫辨證分為濕熱中阻型、肝郁脾虛型、肝腎陰虛型、瘀血阻絡型和脾腎陽虛型5型，濕熱中阻型、瘀血阻絡型歸為偏實證組,肝郁脾虛型、肝腎陰虛型、脾腎陽虛型歸為偏虛證組，發現BCP區和/或前C區變異率偏虛證組明顯高于偏實證組。陳培瓊等[14]進行的HBeAg陰性CHB中醫證型分布流行病學回顧性分析發現，各證型分布序次為肝郁脾虛>濕熱中阻>肝腎陰虛>瘀血阻絡>脾腎陽虛，肝郁脾虛及濕熱中阻最為常見，肝腎陰虛及瘀血阻絡次之,脾腎陽虛則很少見，其中濕熱中阻型ALT升高程度更明顯，HBV DNA活躍狀態頻數較高。在中醫證候生物學基礎研究方面，羅俊華等[15]進行了HBeAg陰性CHB中醫證型與T淋巴細胞亞群及IL-4、IFN-γ的相關性研究，發現濕熱中阻、瘀血阻絡組T淋巴細胞亞群與肝腎陰虛、脾腎陽虛組比較差異有統計學意義；按濕熱中阻、肝郁脾虛、瘀血阻絡、肝腎陰虛、脾腎陽虛組順序，IL-4水平逐漸上升，IFN-γ水平逐漸下降。Lei Wang等[16]將HBeAg陰性CHB分為脾虛肝郁證、脾虛濕熱證、脾腎兩虛3組不同脾虛證，并觀察各證型間樹突狀細胞(DC)功能的差異，發現成熟的DCs表面標志物和細胞因子水平在各組中不同，CD80、CD1a分子、HLA-DR陽性率在脾腎兩虛組最低。劉業方等[17]的研究證實，HBeAg陰性輕度CHB脾胃濕熱證受特異性差異microiRNAs調控，并涉及多個生命過程，其中Wnt 信號通路可能是 HBeAg陰性輕度CHB脾胃濕熱證發生的關鍵分子機制。

4 HBeAg陰性CHB中醫治療

隨著國內外對HBeAg陰性CHB診斷與治療的充分重視，中醫學界早在10年前就開始了HBeAg陰性CHB中醫臨床治療的逐步探索，實施方案涵蓋中醫辨證論治及中西醫結合治療兩方面。

4.1 中醫辨證論治

HBeAg陰性CHB病情較重、預后較差，較早時期常規的短效普通α干擾素和拉米夫定治療復發率高，且核苷類藥物長期治療有變異和復發的危險，首選方案長效干擾素(PEG-IFN)治療價格昂貴，患者獲益面不大。該類患者如何最大程度地控制病毒復制、減輕肝臟炎癥、防止肝纖維化、改善臨床癥狀、提高生活質量，是HBeAg陰性CHB中醫辨證論治的較好切入點。根據CHB“正虛邪實”的總體病機，HBeAg陰性CHB中醫辨證論治主要趨向于 “扶正祛邪”為路徑的固定方藥臨床研究。

基于“見肝之病，知肝傳脾，當先實其脾氣”的理論指導及肝郁脾虛在CHB中有較高發生率[18]，疏肝理脾相關方藥在HBeAg陰性CHB的中醫治療中受到關注。葉永安等[19]較早地進行了中藥復方疏肝理脾方對HBeAg陰性CHB干預作用的臨床研究，表明該方以調肝理脾、解毒祛邪為法，標本兼顧，而達到祛邪扶正之效，具有改善癥狀、抗炎、抗病毒的作用,尤其是抗病毒方面具有潛在優勢。隨后，陳典發等[20]應用疏肝理脾合劑治療，亦顯示出降低肝臟炎癥活動、減輕肝纖維化程度和在一定程度上阻止肝硬化進程等作用的臨床療效。

由于HBeAg陰性CHB臨床證候的差異性變化，不少中藥復方還從不同層面立法，以詮釋HBeAg陰性CHB“正虛邪實”中醫病機的復雜內涵。蔣開平等[12]應用溫陽活血解毒復方治療的臨床研究表明，該復方可通過穩定ALT水平、降低HBV DNA載量或促進HBV DNA陰轉而有效治療HBeAg陰性CHB；徐禮通等[21]應用清熱養陰化濕方、張興宏[22]應用八珍滌痰湯、雷陵等[23]等應用扶正益肝顆粒，均顯示有效抑制HBV復制、促進HBV DNA陰轉、顯著改善肝功能的臨床療效。值得關注的是，葉崢嶸等[24]基于“大辨證理論”指導，結合“攻下排毒”和“中藥現代藥理研究”認識，組合加味柴平湯治療HBeAg陰性CHB，不僅能改善患者肝功能和臨床癥狀，而且有抑制HBV作用，停藥后肝功能和病毒的異常率低于拉米夫定，且長期用藥與間歇用藥相結合對HBeAg陰性CHB具有較好臨床療效。

4.2 中西醫結合治療

在CHB西醫治療領域抗病毒是治療關鍵，只要有適應癥且條件允許，就應進行規范的抗病毒治療。雖然單純抗病毒可能并非中醫藥治療的最佳優勢，但中西醫結合治療能夠在組織學改善以及提高符合抗病毒治療適應癥且西藥應答不佳人群的療效方面有所突破，進而能夠在標準治療基礎上提高達到目標終點的可行性[25]。因此,與單一的中醫辨證論治相比，HBeAg陰性CHB的中西醫結合治療在臨床采納較多，治療方案主要著眼于中醫藥聯用干擾素或核苷(酸)類似物。

在中醫藥聯用普通干擾素治療方面，楊華升應用加味真武湯[26]、谷燦立等[11]選擇疏肝扶正合劑[27]聯合干擾素治療HBeAg陰性CHB，較單純應用干擾素可明顯提高病毒學應答率、生化學應答率及持續應答率，并能減少反彈和復發。長效干擾素因價格昂貴、患者可及性較差等因素影響，聯合中藥治療HBeAg陰性CHB的臨床研究尚未見報道。

隨著拉米夫定(LMV)、阿德福韋酯(ADV)、替比夫定(Ldt)、恩替卡韋(ETV)、替諾福韋(TDF)等抗HBV藥物在我國的逐步上市，中醫藥聯合核苷(酸)類藥物已成為HBeAg陰性CHB中西醫結合治療的主要選擇。在聯用LMV方案中，蒲朝暉等[27]聯合強肝合劑、萬凌峰等[28]聯合益氣健脾清肝方治療，均顯示出提高HBV DNA 陰轉率、減少停藥后復發和治療過程中出現YMDD的較好療效。中醫藥聯用ADV治療的臨床報道較多，應用中成藥苦參素[29]或雙虎清肝顆粒[30]聯合治療，均可提高HBV DNA陰轉應答率及持續應答率；而六味五靈片、復方鱉甲軟肝片及安絡化纖丸的聯合治療[31-33]，均顯示出抗病毒、抗肝纖維化、改善肝功能的協同作用。王彬等[34]進行的系統評價認為，中藥聯合ADV 治療在抗病毒和改善肝功能方面可能優于單用ADV，尚未發生嚴重不良反應，其循證醫學證據還需后續研究納入大樣本、高質量臨床研究進一步證實。中醫藥聯用Ldt治療的報道不多，僅有聯合雙虎清肝顆粒治療后HBV DNA轉陰率提高、耐藥變異率降低的觀察結果[35]。在中醫藥聯合ETV方案中，羅俊華等[36]聯用地五養肝方治療不僅能提高 HBV DNA陰轉率，降低ALT，還可降低肝臟硬度值、阻止肝纖維化，并顯著改善外周血T淋巴細胞亞群狀態，調節細胞因子水平，提高抗病毒療效[37]。此外，若聯合補腎驅邪法治療還能很好改善患者的生存質量，提高患者堅持用藥的依從性，有助于順利完成抗病毒治療[38]。TDF在我國上市應用時間不長，目前已成為國家談判品種被納入國家基本藥物目錄，治療費用大幅降低，CHB患者抗病毒治療的可及性明顯提高，中醫藥聯用TDF治療HBeAg陰性CHB的臨床研究資料將逐步展現。

5 展望

HBeAg陰性CHB的中醫診療雖已展現不少成績，但若對照國內外最新指南，著眼HBeAg陰性CHB中醫診療的臨床需求則仍有不足之處。一是在中醫病因病機及證候規律研究方面，多集中于涵蓋HBeAg陽性CHB和HBeAg陰性CHB的綜合研究，中醫證候診斷采納標準齊性不一，可供參考的基于循證醫學證據的HBeAg陰性CHB專屬大數據中醫證候學資料不多，中醫臨床辨證規范化程度受限。二是在中醫證候生物學基礎研究方面，以血清生化、免疫、病毒等臨床間接替代指標為多，最能反映中醫證候生物學基礎內涵的代謝組學研究、腸道微生態研究等則不多見，中醫證候要素詮釋不夠深入，組方用藥精準度把控或臨床療效機制分析高水平突破尚待時日。三是中醫臨床治療樣本量不大，治療方案地域性特點明顯，基于西醫強效、高耐藥屏障抗病毒藥物的中西醫結合治療方案拓展不夠，可供大范圍推廣的成熟療法不多。因此，以新近CHB或病毒性肝炎中醫辨證行業標準為導向[39]，引入中醫四診診斷儀，從源頭規范證候信息采集，保證證候判別科學性，聚焦HBeAg陰性CHB，匯集基于循證醫學證據的專屬大數據中醫證候資料，與HBeAg陽性CHB區分證候類別差異性變化，提煉中醫病因病機的關鍵要素，并從蛋白組學、代謝組學、基因組學、表觀遺傳學、長鏈非編碼RNA及腸道微生態等領域深入開展證候生物學基礎研究，為中醫臨床辨證和組方用藥提供全新靶點，是今后探索適宜HBeAg陰性CHB中醫藥診療方案的重要方向。在此基礎上，瞄準現代醫學CHB基礎研究及臨床實踐前沿動態，以HBsAg陰轉的功能性治愈/臨床治愈的合適終點[40]為目標，尋求精準切入點，完善中西醫結合診療內涵，有望為提高中醫藥防治HBeAg陰性CHB的臨床療效尋求新突破口。