妊娠期母體鐵營養狀態及鐵補充劑應用對圍生結局影響的研究進展

閆琪，李光輝

妊娠期缺鐵性貧血（IDA）指妊娠期Hb＜110 g/L［1］，是妊娠期最常見的貧血類型。妊娠期鐵缺乏（ID）目前尚無統一的診斷標準，我國指南建議將血清鐵蛋白（SF）＜20 μg/L診斷為妊娠ID［2］。2005年世界衛生組織（WHO）數據顯示全球妊娠期女性貧血患病率為43%，約有5 600萬女性受到影響，其中約3 200萬人來自亞洲［3］。截至2011年，全球貧血問題略有改善，妊娠期女性的血紅蛋白（Hb）從112 g/L增加到114 g/L，貧血患病率降至38%［4］，但世界上貧困地區的Hb水平仍然很低，貧血患病率仍居高不下。我國的調查數據顯示，2011—2012年中國妊娠期女性貧血的檢出率為17.2%，貧困農村可高達20.2%，且妊娠中、晚期為貧血發生的高峰期［5］。妊娠期貧血依然是一個重大的公共衛生問題。現鐵補充劑已廣泛應用于臨床，若使用不當，也可能會帶來鐵營養過剩問題。本文通過回顧文獻，對妊娠期ID、IDA、鐵過量對圍生結局影響的研究進展進行了總結。

1 鐵代謝與鐵狀態評價指標

鐵的吸收部位主要在十二指腸及空腸上段。Fe2+可以透過小腸黏膜被吸收，酸性環境、維生素C和谷胱甘肽可將Fe3+還原為Fe2+，有利于鐵的吸收；而鞣酸、草酸、植酸等可與鐵形成不溶性或不可吸收的鐵復合物，影響鐵的吸收。隨后Fe2+在小腸黏膜上皮細胞中氧化為Fe3+，Fe3+在血液中與轉鐵蛋白結合被轉運，再與之分離并還原成Fe2+，參與Hb的形成。當紅細胞內鐵缺乏時，表達于紅系造血細胞膜表面的轉鐵蛋白受體脫落進入血液，成為血清可溶性轉鐵蛋白受體（sTfR）；同時，Hb合成發生障礙，大量原卟啉不能與鐵結合成為血紅素，以游離原卟啉（FEP）的形式積累在紅細胞內，或與鋅原子結合成為鋅原卟啉（ZPP）。

SF是一個最常用的評估妊娠期母體鐵狀態的指標，但同時SF也是一種急性期反應物，在炎性反應或感染時SF會反應性升高。在使用SF作為鐵狀態評價指標時，很少有研究考慮到其與炎性反應之間的密切聯系。sTfR先前被認為當存在炎性反應時其評價鐵狀態更有意義，但新出現的證據表明其水平也隨著感染或C反應蛋白（CRP）水平的增加而增加［6］。鐵調素是一種在鐵穩態中起關鍵作用的肝激素，是鐵穩態的主要調節因子，調節腸道中膳食來源的鐵吸收、巨噬細胞中的循環鐵和肝臟中的鐵儲存［7］，其作為一種新的鐵狀態指標已經引起廣泛關注。但鐵調素水平也可能受到炎性反應影響［8］。因此，現常用于評估鐵狀態的指標由于受到炎性反應等的影響，會導致研究結果有所偏差，目前仍缺乏評估機體鐵狀態的適當指標。

2 妊娠期母體鐵營養狀態對圍生結局的影響

2.1 妊娠期ID對母體的影響 妊娠期貧血會增加剖宮產、產后出血風險，使圍生期病死率和發病率的風險增加［9］。我國進行的一項回顧性研究顯示，重度貧血組產后出血率（15.1%）、剖宮產率（20.8%）、羊水污染率（24.5%）高于輕度貧血組和對照組（P＜0.05），但3組患者產鉗助產率和羊水過少發生率差異無統計學意義［10］。妊娠期ID還會對產婦甲狀腺功能產生不良影響。瑞士的一項研究顯示，與妊娠晚期體內鐵狀態正常女性相比，鐵儲存不足的女性發生低總甲狀腺素（TT4）（＜100 nmol/L）的相對風險為7.8〔95%CI（4.1，14.9）〕，且更易發生高促甲狀腺激素（TSH）［11］。這可能是由于ID影響了血紅素依賴性甲狀腺過氧化物酶，從而限制了甲狀腺激素的合成。還有研究發現糖化血紅蛋白（HbA1c）也會受到鐵狀態影響，在ID時，妊娠期女性的HbA1c水平顯著升高［12］，因此，在貧血妊娠期女性中，使用HbA1c評估其血糖水平的準確性將會受到影響。

2.2 妊娠期鐵過量對母體的影響 妊娠期體內高鐵狀態會使妊娠期糖尿病（GDM）的發生風險增加。在美國多種族人群中進行的前瞻性縱向研究顯示，調整GDM的主要危險因素后，鐵調素、鐵蛋白水平與GDM發生風險呈正相關，其中鐵蛋白水平最高四分位數與最低四分位數調整后的OR值（95%CI）在第10～14周為 2.43（1.12，5.28），在第 15～26周為 3.95（1.38，11.30）［13］。也有研究表明，妊娠早期高Hb、鐵蛋白水平使GDM的發生風險增加50%以上［14］。妊娠早期體內高鐵狀態對GDM的發生可能具有預測作用，有研究者指出妊娠早期SF和鐵預測GDM的臨界值分別為67.8 μg/L（靈敏度為0.885，特異度為0.842）和52.9 mmol/L（靈敏度為0.878，特異度為0.783）［15］。鐵過量導致GDM發生風險增加可能的機制是多余的鐵攝入量會促進血液循環中非轉鐵蛋白結合鐵而發生氧化應激，從而導致脂質過氧化和DNA損傷［16-17］。此外，鐵超載可能會導致全身炎癥反應綜合征［18］。但也有研究顯示，在對非貧血女性額外使用鐵補充劑后，并未觀察到額外的鐵補充對GDM發生風險有影響〔RR=1.04，95%CI（0.70，1.53）〕［19］。

2.3 妊娠期ID對胎兒及新生兒的影響 妊娠期ID及IDA可增加低出生體質量兒、早產、胎兒窘迫、新生兒窒息等的風險。在不同妊娠時期，母體ID會對妊娠結局產生不同影響。英國進行的一項妊娠期鐵狀態研究發現，妊娠早期母體ID與低出生體質量兒發生風險較高有關〔調整后OR=2.2，95%CI（1.1，4.1）〕，若Hb＜110 g/L，低出生體質量兒風險將增加3倍［20］。2012年一項薈萃分析表明母體中度至重度貧血，低出生體質量兒風險增加53%〔OR=1.53，95%CI（1.24，1.87）〕［21］。但妊娠晚期發生貧血的妊娠期女性，其低出生體質量兒風險較低［22］。妊娠期女性于妊娠早期或妊娠中期發生貧血，其早產的風險顯著升高〔調整OR=1.29，95%CI（1.09，1.53）〕［23］。但也有研究顯示早產與妊娠中期貧血沒有關系［24］。此外，妊娠早期Hb水平較低的女性死胎的發生風險較高［25］。

妊娠期ID、IDA還會影響嬰兒的神經系統發育。腦源性神經營養因子（BDNF）在學習、記憶和行為的發展中起重要作用。SF水平低（＜12 μg/L）的足月妊娠期女性其新生兒血漿BDNF水平較低［26］。在中國西部農村進行的一項雙盲隨機對照試驗發現，與產前非IDA組相比，產前IDA組12、18、24月齡時智力發育指數（采用Bayley嬰幼兒發展評估量表評估）顯著降低［27］。還有研究顯示，妊娠晚期母親ID越嚴重，胎兒神經系統完整性越差［28］。

有動物實驗表明喂食ID膳食的小鼠，其胎兒腦鐵含量較低，冠臀長度較短［29］，妊娠期ID增加了后代的心血管疾病風險［30］，但目前在人群研究中并未觀察到上述表現［31-32］。

2.4 妊娠期鐵過量對胎兒及新生兒的影響 妊娠期Hb水平相對過高也會有不良影響。SCANLON等［22］對美國173 371名妊娠期女性進行評估，結果表明妊娠早期或中期Hb水平高或極高的婦女，其低出生體質量兒的風險升高。對我國164 667名女性的研究結果顯示，妊娠晚期Hb水平高者早產［24］、死胎［25］的發生風險更高。妊娠期母體血漿容量增加（主要在妊娠中期和妊娠晚期增加），妊娠中期和妊娠晚期高Hb水平可能是血漿容量擴張不足的標志，這可能與不良出生結局有關。

3 妊娠期鐵補充劑應用對圍生結局的影響

妊娠期鐵的需要量明顯增加，由妊娠早期的0.8 mg/d增加至妊娠中期的7.5 mg/d，整個妊娠期的平均需要量是4.4 mg/d［33］。另外，妊娠期循環血容量增加，但血漿的增加量（平均1 000 ml）大于紅細胞的增加量（平均450 ml），因此會出現血液稀釋。以上兩點原因使得妊娠期易發生貧血，且以IDA最常見。當單純膳食措施不足以彌補ID時，就需要額外使用鐵補充劑。

薈萃分析顯示，使用鐵補充劑的母體平均Hb水平增加4.59 g/L，并顯著降低貧血、ID、IDA和低出生體質量兒的風險［23］。有研究結果表明鐵劑量每增加10 mg/d，出生體質量將會增加15.1 g，且低出生體質量兒的風險下降3%［23］。因此，妊娠期ID高風險女性使用鐵補充劑可改善一些不良圍生結局。目前還有證據提示妊娠期鐵狀態可能影響血壓，并對下一代產生影響；服用90 d鐵和葉酸補充劑的產婦發生子癇前期或子癇的風險降低了36%［34］。英國的出生隊列研究提示，妊娠期母體鐵補充劑攝入量與子代出生10年內的收縮壓呈負相關［32］。但目前對于鐵補充劑與妊娠期高血壓的研究尚不充分，其預防高血壓的效果及有效劑量有待進一步證實。

妊娠期ID低風險女性使用鐵補充劑可能會帶來一些負面影響。ZIAEI等［35］在伊朗進行了一項隨機對照試驗，妊娠中期的初步階段Hb＞132 g/L的婦女（n=750）被隨機分配接受50 mg鐵補充劑或安慰劑，結果顯示，接受鐵補充劑妊娠期女性妊娠晚期小于胎齡兒率（15.7%vs 10.3%，P=0.035）、高血壓患病率（2.7% vs 0.8%，P=0.05）高于安慰劑組。同樣，SHASTRI等［36］進行的研究也得出了類似的結論，1 196名非血友病妊娠期女性（妊娠早期Hb水平為110 g/L）從妊娠中期開始服用鐵補充劑45 mg/d和葉酸0.5 mg/d，根據實際鐵補充劑攝入量的三分位數（平均值為33.6、37.8、41.5 mg/d）評估出生結局，并調整了潛在的混雜因素，結果顯示，與最低三分位數妊娠期女性相比，最高三分位數妊娠期女性的嬰兒出生體質量較低（272 g），妊娠期較短（20.6周），術后出血風險較高（16.8%）。綜上，妊娠期ID低風險女性是否需要額外補充鐵，以及補鐵的安全劑量問題尤為重要。

2010年國際營養貧血咨詢小組（INACG）建議妊娠期女性每日服用60 mg鐵補充劑及400 μg葉酸補充劑，持續6個月，來預防貧血，若該地區貧血患病率≥40%，需使用至產后3個月［37］。2012年WHO建議非貧血妊娠期女性間歇性使用鐵補充劑，且應盡早開始并持續整個妊娠期，劑量為120 mg/周［38］。然而，2015年美國預防服務工作組（USPSTF）對于妊娠期常規補鐵未做出支持或反對的建議［39］。我國《妊娠期鐵缺乏和缺鐵性貧血診治指南》［2］建議：非貧血妊娠期女性若SF＜30 μg/L，應攝入鐵元素60 mg/d，治療8周后評估療效；診斷明確的IDA妊娠期女性應補充鐵元素100～200 mg/d，治療2周后復查Hb，評估療效；Hb恢復參考范圍后，需繼續口服鐵補充劑3～6個月或至產后3個月。我國已針對ID高風險及IDA妊娠期女性提出推薦的補鐵劑量，但對于ID低風險女性妊娠期鐵補充劑的使用尚未提出建議，國際上對于此部分人群的補鐵態度及推薦劑量尚不統一。

4 小結及展望

ID及IDA仍是一項重大的公共衛生問題，妊娠期鐵營養狀態與圍生結局息息相關。現有的鐵狀態評價指標常受到炎癥、感染等因素影響，可能會導致研究結果有偏差，目前仍缺乏評估機體鐵代謝狀態的適當指標。妊娠期ID、IDA會增加產后出血、低出生體質量兒、早產等不良圍生結局的發生風險，影響妊娠期女性的甲狀腺功能以及新生兒神經系統的發育。妊娠期ID、IDA高風險的女性使用鐵補充劑可以改善某些不良圍生結局。然而，對于妊娠期ID及IDA低風險的女性，若使用過量鐵補充劑也同樣會帶來危害，如鐵過量會增加GDM、妊娠期高血壓的發生風險，導致低出生體質量兒及早產的發生率升高等。因此，對于此類人群妊娠期使用鐵補充劑的必要性及劑量問題十分重要，但目前國際上對此的觀點尚不統一，仍需要更多的研究來確定妊娠期補鐵的安全性及有效劑量。

作者貢獻：閆琪進行文獻收集整理，撰寫文章并對文章負責；李光輝負責審校。

本文無利益沖突。