手足口病危重癥預警評估方法研究進展

李侗曾，梁連春

手足口病（HFMD）是由一組腸道病毒感染引起的急性傳染病，目前尚缺乏安全有效的抗病毒治療藥物。該病是一種自限性疾病，絕大多數患兒在1周內痊愈，但少數患兒病情復雜多變、進展迅速，可引起中樞神經系統并發癥及神經源性肺水腫和肺出血；且危重癥患兒具有較高的病死率和致殘率［1]。HFMD的疾病特點是傳染性強、發病率高、病死率低［2]，治療難點在于危重癥患兒常病情進展迅速，預后較差。我國統計HFMD死亡患兒發現，患兒從起病到死亡的中位時間為3.5 d，而從確診HFMD到死亡只有1.5 d［3]，留給醫生的治療窗口期比較短。因此臨床醫師如果掌握HFMD危重癥的高危因素，可盡早識別HFMD危重癥患兒，更早干預和治療，從而實現降低該病病死率的目標。近年來關于HFMD危重癥的早期預警指標和診斷指標成為研究熱點。本文就HFMD危重癥的預警評估方法進行綜述，歸納目前最常用的方法，以期為臨床醫生提供參考依據。

1 人口學指標

（1）年齡和性別：我國大陸地區2008—2012年數據顯示，年齡小和男性是HFMD危重癥的高危因素［3]，而我國臺灣地區的分析并未發現HFMD危重癥患兒有性別差異，但年齡＜2歲是HFMD危重癥的預警指標［4]。王小燕等［5]研究發現，3歲以下HFMD患兒所占比例在重癥組和危重癥組分別達75%和90%，而且均以男性為主，重癥組和危重癥組患兒男女比例分別為2.26∶1和9.00∶1。（2）居住地：居住于農村地區是HFMD重癥和HFMD患兒死亡的高危因素［6-7]。（3）既往病史：既往EB病毒暴露［6]、發育遲緩［4]是HFMD重癥的高危因素。（4）其他指標：我國臺灣學者首次報道家庭成員洗手后沒有及時沖洗水龍頭的衛生習慣是HFMD重癥的預警因素［4]。

2 臨床癥狀指標

HFMD危重癥患兒主要由于并發腦炎，其中最為嚴重的是腦干腦炎，常很快引起心肺功能衰竭，其主要死亡原因是神經源性肺水腫［8]。有前瞻性研究證實，發熱溫度≥38.5℃、發熱時間≥3 d、嗜睡是HFMD患兒神經系統并發癥的預警指標，當存在其中2項及以上指標時，就能預測該患兒即將發生神經系統并發癥［9]。肌肉陣攣是HFMD患兒的常見癥狀，可以作為神經系統并發癥，特別是腦干腦炎的早期預警指標［10]。我國學者采用多因素Logistic回歸分析發現，年齡＜3歲、發熱時間≥3 d、嘔吐、嗜睡、昏迷、肢體無力、肌肉陣攣、自主神經系統功能障礙〔呼吸快、心率快、血糖升高、高血壓、毛細血管再灌注時間（CRT）＞2 s〕是發生心肺功能衰竭的獨立危險因素［11]。HFMD重癥患兒如果出現心率增快、末梢循環不良、肺部啰音的癥狀，則要警惕其發展為HFMD危重癥［5]。一項多因素Logistic回歸分析發現，心動過速、血壓升高或降低、血糖升高是發生神經源性肺水腫的危險因素［12]。一項分析我國2010—2013年中國知網、萬方數據知識服務平臺文獻的Meta分析顯示，神經系統癥狀、年齡≤3歲、體溫≥38.5 ℃及病毒類型為腸道病毒71型（EV71）等是HFMD向HFMD重癥發展的重要危險因素［13]。另一項Meta分析顯示，發熱時間＞3 d、體溫＞39 ℃、空腹血糖和外周血白細胞計數異常及感染EV71是HFMD發展為HFMD重癥的高危因素［14]。而馮慧芬等［15]在Meta分析中發現HFMD重癥患兒出現嗜睡、嘔吐、心動過速、毛細血管充盈時間延長、血壓升高或降低、呼吸節律改變以及血糖增高是發生神經源性肺水腫的危險因素。有學者對11個獨立研究進行薈萃分析，結果顯示，發熱、發熱時間＞3 d、嘔吐、肢體顫抖、呼吸困難、與HFMD患兒接觸、臀部皮疹、病理反射、嗜睡、抽搐和感染EV71是HFMD重癥的危險因素［16]。同樣，韓國的一項回顧性研究的多因素Logistic回歸分析結果顯示，嗜睡〔OR=4.67，95%CI（1.37，15.96），P=0.014〕、女性〔OR=3.51，95%CI（1.17，10.50），P=0.025〕和感染腸道病毒A71〔OR=3.55，95%CI（1.09，11.57），P=0.035〕與HFMD患兒發生嚴重神經系統并發癥顯著相關［17]。

3 實驗室檢查指標

3.1 細胞因子 既往研究發現，HFMD重癥患兒血清白介素（IL）-2、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子（TNF）-α和干擾素（IFN）-γ等細胞因子不同程度升高，對于部分HFMD危重癥患兒給予免疫球蛋白治療，可以降低細胞因子水平，可能有助于改善患兒預后［18-19]。

3.2 N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP） 有學者按照《腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識》［20]中的分期方法對HFMD重癥患兒進行分期，比較不同分期HFMD患兒的NT-proBNP、超敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）水平，其中3期（心肺功能衰竭前期）和4期（心肺功能衰竭期）患兒的NT-proBNP、hs-cTnT水平明顯高于2期（神經系統受累期）患兒，而且死亡組患兒入院時和治療3 d時的NT-proBNP、hs-cTnT水平明顯高于存活組患兒，說明NT-proBNP、hs-cTnT水平升高能夠反映心肺功能受累［21]。在另一項研究中，學者根據不同分期結果分組并比較后發現，NT-proBNP水平隨著HFMD病情加重呈升高趨勢，HFMD第3期組NT-proBNP中位數為921 pg/ml，而HFMD第2期組僅為55 pg/ml；ROC曲線分析顯示，NT-proBNP水平對HFMD重癥患兒心力衰竭前期的檢測閾值是400 pg/ml（靈敏度為94%、特異度為83%），對HFMD重癥患兒心肺衰竭期的檢測閾值是1500 pg/ml（靈敏度為92%、特異度為94%）；死亡組患兒血清NT-proBNP水平均＞5000 pg/ml，顯著高于同期存活組患兒；可見NT-proBNP水平可反映HFMD的嚴重程度，對于甄別第2期和第3期患兒的靈敏度較高，可以用來預警HFMD重癥患兒心肺功能受累和心肺功能衰竭［22]。同時有研究提示血清NT-proBNP水平可以作為判斷HFMD嚴重程度及預測患兒預后的指標［23]。

3.3 腎素-血管緊張素系統（RAS） 以往研究表明，感染H7N9患兒血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）水平與疾病嚴重程度有關［24]。在此背景下，有學者測定了HFMD患兒和健康對照者血清中Ang Ⅱ、去甲腎上腺素（NA）水平，并采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法測定HFMD模型小鼠感染EV71后3、5、7 d的Ang Ⅱ、NA水平，結果顯示，HFMD輕癥、重癥患兒血清Ang Ⅱ、NA水平顯著高于健康對照者，且HFMD重癥患兒血清Ang Ⅱ、NA水平顯著高于HFMD輕癥患兒，在HFMD進展過程中，Ang Ⅱ、NA水平逐漸升高；此外，HFMD模型小鼠的腦、骨骼肌和肺等靶器官中Ang Ⅱ、NA水平隨著疾病的進展而增加；因此RAS的激活與HFMD重癥的發病有關［25]。

4 病原學指標

大量研究證明感染EV71導致的HFMD更容易發展為HFMD重癥和HFMD危重癥［6]，一項對2009—2014年HFMD重癥和HFMD危重癥患兒的調查發現，在HFMD重癥和HFMD危重癥患兒中以感染EV71為病因的分別占65.75%和88.78%［26]。而我國2008—2012年的HFMD死亡患兒中，90%以上是由感染EV71引起的［3]。但有學者分析了青島市HFMD患兒柯薩奇病毒B5（CV-B5）分離株的基因特征及臨床特征，結果顯示，HFMD與感染CV-B5有關，可導致神經系統受累，其主要并發癥為病毒性腦炎，與HFMD重癥相關的CV-B5菌株具有較高的核苷酸同源性，并具有一定的區域聚集性［27]。

5 危重癥HFMD評分表

隨著對HFMD重視程度的提高，HFMD危重癥發生率及病死率均明顯下降，越來越多的HFMD患兒不需要住院治療，只要在門診完成評估就可以居家隔離觀察了，因此如何制定客觀而且簡便、易行的評分系統是研究者追求的目標，最好是門診醫生不借助復雜的輔助檢查就能完成評估，甚至可以告知患兒家長在家隔離觀察就可以客觀評估患兒病情。我國現行的HFMD診療指南為《手足口病診療指南（2010年版）節選》［28]和《腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識》［20]以及《手足口病診療指南（2018年版）》［1]，其均對HFMD重癥早期識別進行描述，但主要缺點是缺乏精準量化標準，臨床診療受個人經驗和主觀影響較大。為了更加客觀地判斷HFMD患兒的病情嚴重程度，需要探討更加客觀的評分系統。

5.1 小兒危重病例評分表（PCIS） 有研究者以兒童病情嚴重程度評估體系即PCIS評估HFMD重癥患兒預后及病情嚴重程度，結果顯示，依據PCIS評估發現的HFMD危重癥患兒僅有26名（6.1%），遠少于實際發生肺水腫的患兒（62名，14.6%），提示PCIS不能識別多數發生肺水腫的HFMD危重癥患兒，其對HFMD重癥并發癥及患兒預后有一定預測作用，但不能充分反映HFMD重癥的嚴重程度［29]。PCIS關注的10項生理參數包括心率、收縮壓、呼吸、動脈血氧分壓（PaO2）、pH值、鈉離子、鉀離子、肌酐或尿素氮、血紅蛋白、胃腸系統，根據HFMD相關研究可知，HFMD重癥患兒的PaO2、酸堿平衡紊亂以及電解質水平、腎功能、血紅蛋白和胃腸系統等變化并不明顯［30]，因此筆者指出，很有必要建立適合我國國情的、符合基層醫療單位現有條件的，且快速、簡便、經濟、有效的HFMD危重癥早期識別評分新體系。

5.2 兒童早期預警評分系統（PEWS） PEWS是常用的較為簡單、易操作的評分系統，評估觀察組患兒的病情嚴重程度，其由意識（嗜睡、激惹、昏睡或昏迷等）、心血管系統（膚色、心率、毛細血管充盈時間）和呼吸系統（呼吸頻率、吸氧濃度等）3個評估維度組成，符合其中1個評估項目即可分別賦值0～3分，3個評估維度的得分之和為該患兒的PEWS評分，PEWS評分越高表明病情越嚴重。我國學者研究發現，PEWS評分評估HFMD危重癥的靈敏度為80%，特異度為100%，均顯著高于PCIS評分［31]。HFMD危重癥患兒主要是在神經系統損害基礎上繼發心肺功能障礙，因此PEWS評分更符合HFMD危重癥患兒的臨床特點。

5.3 HFMD重癥程度評分標準 有研究者參照兒童死亡指數（PIM）和重癥發熱兒童識別標準重新制定了HFMD重癥程度評分標準，包括心血管系統（心率、皮膚顏色）、呼吸系統（呼吸急促、胸部X線片顯示肺部有浸潤）、神經系統（抽搐、意識狀況、四肢活動、跟腱反射、瞳孔反射）、白細胞計數以及體溫11項癥狀、體征和實驗室檢測指標，并對每項指標進行權重調整，總分越高，說明病情越嚴重；其將氣管插管和機械通氣患兒以及死亡患兒視為確定的HFMD危重癥患兒，HFMD重癥程度評分標準鑒別HFMD危重癥患兒與其他HFMD患兒的受試者工作特征曲線（ROC曲線）下面積為0.95，其鑒別HFMD重癥患兒與HFMD輕癥患兒的ROC曲線下面積為0.90；提示HFMD重癥程度評分標準能夠量化評定HFMD的嚴重程度，客觀評價患兒發生死亡或嚴重并發癥的風險，對及時識別HFMD重癥，科學、合理利用醫療資源具有重要意義［32]。

5.4 小兒HFMD快速評分表 近年來關于HFMD重癥預警指標及評分系統的研究比較多，指標篩選更趨于客觀、準確和簡便易行，有研究者以PCIS評分及改良Glasgow昏迷評分等為基礎，結合HFMD患兒特點，研制出包括體溫、呼吸、心率、收縮壓、意識、肢體運動、末端循環、瞳孔、驚厥發作次數和白細胞計數10項內容的小兒HFMD快速評分表，其評估HFMD患兒病情嚴重程度的ROC曲線下面積為0.96（P＜0.01）；但是該研究中有2例患兒經該評分表排除HFMD重癥，返回家后病情突然加重再次入院，經搶救無效死亡［33]，提示不能忽視HFMD危重癥患兒病情變化迅速這一關鍵問題，即使初次評估認為不符合HFMD重癥，也要告知患兒家長相關注意事項，一旦病情變化需要立刻就診，而且應該在發病前3～4 d每天采用小兒HFMD快速評分表進行評估。

5.5 Brighton早期預警評分 Brighton早期預警評分根據患兒的行為意識、心血管狀態和呼吸系統表現3個項目進行評分，每個項目分為0～3分，分值越高說明病情越嚴重［34]。回顧性研究發現，Brighton早期預警評分的ROC曲線下面積為0.838，當臨界值為1.5分時約登指數最高，為0.532，其識別HFMD重癥的靈敏度為63.4%，特異度為89.8%；Brighton早期預警評分的優點是需要評估的內容均為臨床觀察項目，不需要涉及化驗和輔助檢查指標，評估所需時間短，特異度較高，但是靈敏度偏低，容易漏診HFMD重癥患兒［35]。說明簡化的評分系統必然帶來靈敏度過低的問題。

5.6 其他 有學者通過多因素分析發現，頻繁驚顫情況、末梢循環不良情況、心率增快情況、頻繁雙吸氣或長嘆氣情況、持續高熱時間、空腹血糖、腦組織星形膠質原性蛋白（S100）、血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）、NT-proBNP是HFMD重癥進展為HFMD危重癥的影響因素；其將這9個指標制定成評分系統，總分為23分，分數越高，提示病情越重；對該評分系統預測HFMD重癥進展為HFMD危重癥的風險進行ROC曲線分析，ROC曲線下面積為0.851〔95%CI（0.788，0.936）〕，根據最高特異度下約登指數最大的原則選取最佳截斷點，最佳截斷點為13分，對應的靈敏度和特異度分別為85.71% 和 85.11%［36]。

6 相關指南推薦疾病分期

我國《手足口病診療指南（2018年版）》［1]對于HFMD患兒劃分不再按照普通患兒、重癥患兒、危重癥患兒來劃分，而是參考《腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識》［20]將HFMD患兒分為1～5期，即出疹期、神經系統受累期、心肺功能衰竭前期、心肺功能衰竭期、恢復期。該分期方法把不同嚴重程度的HFMD患兒看作一個動態發展過程，提醒醫務人員HFMD的病程并非是一成不變的，臨床可由普通患兒快速進展為重癥患兒和危重癥患兒，少部分患兒會從第1期進展到第2、3期，出現神經系統癥狀和心肺受累表現，臨床醫師應及時識別有第2、3期表現的患兒，并及時干預，一方面要盡量避免患兒進展至第4期，另一方面要為第4期的氣管插管機械通氣做準備。這有利于臨床醫師和患兒家屬更好地理解兒童HFMD的疾病進展過程，也有利于觀察患兒的病情變化。

7 小結及展望

綜上所述，鑒于HFMD重癥進展迅速、病死率高的特點，眾多學者對HFMD危重癥預警評估方法進行了探索，評估方法各異，單一預警指標的預測靈敏度和特異度較差，而評估效能相對較高的評分系統大多繁冗復雜，收集到評分系統所含指標需要完善相關系列檢查，距離診斷HFMD危重癥有一定的時間窗，難以及時預警。因此為了探索出適用于一線醫師、護理人員甚至患兒家長能實施的高效能評分系統，還需要進行更多的多中心、大樣本的前瞻性研究。