腸道和肺部微生物群落與慢性阻塞性肺疾病相關性的研究進展

李曉俊，李亞，李素云*

慢性阻塞性肺疾病（COPD）與心腦血管疾病、惡性腫瘤、糖尿病及代謝性疾病被世界衛生組織列為全球“四大慢病”。全球疾病負擔研究數字顯示，2016年我國因COPD死亡人數達87.63萬，僅次于缺血性心臟病和腦卒中，位居各單病種死亡人數第三位，占我國總死亡人數的9%，占全球COPD總死亡人數的30%［1］。橫斷面研究顯示，我國20歲及以上成年人COPD患病率為8.6%，40歲以上則達13.7%，60歲以上人群患病率已超過27%，年齡越高，COPD患病率越高。男性患者數為女性的2.2倍［1］。COPD已經成為與高血壓、糖尿病“等量齊觀”的最常見慢性病，構成我國重大疾病負擔。戒煙、注射疫苗、長期氧療、肺康復鍛煉治療、手術或支氣管鏡介入治療等均可有效緩解COPD患者的病情，但氣流受限不可逆的狀況并不能有效逆轉［2］。本文通過回顧文獻，介紹了COPD的發病機制，闡述了腸道和肺部微生物群落與機體及COPD的關系，現綜述如下。

1 COPD的發病機制

COPD的發病機制是氣道損傷、炎癥和感染之間的惡性循環［3］。吸煙是最常見的誘發因素，長期暴露于職業煙霧或粉塵以及一些兒童呼吸道疾病，也可能損害固有的防御機制，使微生物定植支氣管黏膜。對微生物抗原的局部免疫反應會加重支氣管上皮損傷，進一步損害宿主防御［4］。COPD急性加重（AECOPD）極大地加劇了這種惡性循環，通常與致病細菌的過度生長相關，尤其是流感嗜血桿菌、黏膜炎莫拉菌、銅綠假單胞菌或肺炎鏈球菌。微生物病原體刺激蛋白水解活性的急劇增加破壞了蛋白酶和抗蛋白酶活性之間的平衡［5］，并加速支氣管壁纖維化重塑和氣流阻塞不可逆的進展。

炎癥是COPD進展的核心機制，導致肺結構性改變，小氣道狹窄和肺實質破壞，進而導致肺泡與小氣道的附著受到破壞，降低肺彈性回縮能力。小氣道的損傷導致氣流受限和黏膜纖毛功能障礙。肺部與上呼吸道相通，是一個持續暴露于微生物的器官，遭受微生物的遷入和局部黏膜及黏液纖毛的防御清除，并處于動態穩定過程。

2 微生物群落與機體

人體黏膜部位的微生物數目與人體細胞數目相當［6］，隨著時間的推移從出生、成年到老年，對飲食、藥物和環境暴露等因素做出反應［7］，并有助于維持免疫系統和體內平衡。宿主-微生物群落共生平衡對宿主遺傳、抗生素的使用、飲食、過敏原或感染因子等因素敏感性較高，微生物群落的構成變化，使機體呈現“生態失調”狀態［8］，進而導致疾病惡化、對新疾病的易感性增加。

宏基因組的發展使微生物組的定義更加詳細和寬泛，并隨著性別、飲食、取樣部位［9-11］及其在疾病期間的變化［12-13］而改變。宏基因組揭示了曾被認為無菌部位的肺部微生物共生體的存在、組成和相對豐度［14］。使用無菌（germ free，GF）小鼠的研究表明，GF小鼠對銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌和肺炎克雷伯菌［15-17］的肺部感染更敏感，且肺微生物群落是可變的，并異于口腔或腸道［18-19］。免疫系統欠缺及黏膜改變的GF小鼠可以通過腸道微生物群的定植來恢復其免疫系統及黏膜變化［20-21］。宿主微生物群落如何影響遠端部位免疫力，腸道微生物群落如何影響大腦、肝臟、肺部等其他器官，由此產生了“腸-肺軸”“腸-腦軸”等概念。

成熟的腸道和呼吸道具有不同的環境和功能，但其具有相同的胚胎起源，具有結構相似性，在健康和疾病方面具有相互作用。腸道和呼吸道上皮均來源于內胚層。腸道由柱狀上皮細胞和微絨毛（腸道）或纖毛（呼吸道）的投射組成，起到物理屏障的作用，與相關的淋巴組織結合從而形成免疫應答，通過杯狀細胞分泌黏液以及分泌性免疫球蛋白A（sIgA；肺部較少）。肺部末端氣道中的肺泡由分泌表面活性物質的鱗狀上皮細胞組成（Ⅱ型肺泡細胞），在氣體交換中起作用（Ⅰ型肺泡細胞）。功能上，腸道是缺氧環境，具有消化食物和吸收營養的功能，除了反流或嘔吐，從口到肛門是單向運動；pH、酶沿著胃腸道結構的變化而變化；腸道內的溫度在37 ℃時相對穩定。呼吸道和肺泡富含氧氣，存在吸氣和呼氣的雙向運動；呼吸道的溫度依據與咽部的距離而變化。免疫方面，腸道和呼吸道在免疫反應中相互影響，腸道和呼吸道中的樹突細胞、肺中的巨噬細胞、相關淋巴組織中的淋巴細胞通過淋巴系統循環以影響全身免疫。來自腸道的細菌可以通過吸入嘔吐物或食管反流進入肺部。腸道微生物群落是構成人體免疫體系的關鍵因素，參與到免疫系統的前端、終端、末端；免疫紊亂可導致腸道微生物群落失衡，上皮完整性的破壞可使細菌及其組分和代謝物進入循環系統，引起全身性炎癥。

人類“核心”肺部和腸道微生物群落在門結構水平上相似，但其細菌種類組成不同。在肺部占主導地位的細菌門包括擬桿菌門、厚壁菌門和變形菌門；細菌屬包括流感嗜血桿菌屬、假單胞菌屬、鏈球菌屬［22-24］。腸道微生物群落豐度更高［25］，構成腸道的4種細菌門包括厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門，其他門包括真菌、病毒和螺旋體。“核心”腸道微生物群落包含多達14個細菌屬和150個細菌種，其中許多尚未培養［26］。腸道微生物群可以通過采集糞便進行分析，樣本獲得相對容易；而肺部微生物樣本常依賴侵入性方式獲取，易對上呼吸道形成嚴重感染［27］。

3 COPD與微生物群落

引起AECOPD的原因有很多，其中肺部和腸道微生物群落失衡可能是其重要的機制之一，肺部微生物群落失衡可影響COPD的病情，其微生物群落變化與急性加重事件相關。COPD也可引起腸道微生物群落發生改變，影響機體的免疫應答。

細菌感染是AECOPD發生的重要因素［28-30］，細菌感染機體后，可誘導大量炎性細胞如中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等聚集、合成和釋放腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素（IL）-1β、IL-6等多種促炎因子，導致肺損傷和周圍氣道功能障礙。這些炎性因子與AECOPD的嚴重程度、肺功能下降速率以及預后有密切聯系［31-33］。在隨后的穩定期，這些炎性因子水平有所下降，但仍較正常人偏高［34-35］。研究顯示，定植在人上呼吸道和肺部的微生態失調，即復雜生物群落結構紊亂，與慢性肺疾病的發病機制密切相關［36-37］。

肺部與腸道微生態平衡是人體的一道重要生物學屏障。人類機體寄生著數量龐大的微生物群落，包括定居在身體或黏膜表面，如皮膚、口腔、消化道、上呼吸道和肺等的各種細菌、病毒、真菌等。這些定植微生物與機體之間相互作用，構成了人體特定的微生態環境［38］，對營養物質代謝、免疫及疾病的產生等均有極其重要的作用。研究顯示，肺部微生物群落在COPD病情嚴重程度中起重要作用［39-40］。肺部微生物群落交互網絡紊亂，如嗜血桿菌，可以嚴重影響微生物群落結構。此外，血清和痰生物標志物，特別是痰IL-8，與微生物群落結構和多樣性高度相關［41-42］。

4 COPD與腸道微生物群落

COPD可引起腸道微生物群落發生改變，影響機體的免疫應答反應。COPD的發生和發展涉及一系列的炎癥及免疫應答反應，人體腸道微生物群落在先天免疫、調節上皮細胞的發育與營養調節等生物學過程中起重要作用［43］，能夠調節人體整個免疫反應，腸道微生物群落的紊亂可導致多種腸外器官疾病的發生，如哮喘、COPD等［44］。吸煙作為COPD發生的重要危險因素之一，可改變口腔微生物群落結構［45］，導致氣道黏液纖毛清除功能受損和黏液栓形成，免疫系統作用于共生細菌，引起氣道和肺泡的持續炎癥和修復，最終導致COPD患者微生物群落構成發生變化和COPD的加重［42］。吸煙也可改變腸道微生物群落結構，導致肺免疫功能受損和炎癥的發生，而免疫反應障礙以及反復發生的炎癥與損傷修復（重塑）在病原體的侵襲下，導致肺功能持續下降和AECOPD 的發作［45-46］。

肺和腸道微生物群落的持續失衡，可直接或間接影響到COPD的病理變化。腸道微生物群落失衡最常表現為腸道菌群中占絕對優勢的革蘭陰性桿菌（G-）增多。腸道微生物群落失衡可使腸道的條件致病菌上移至口咽部或下呼吸道，從而引起下呼吸道感染。腸道微生物群落失衡，腸道G-大量增加，釋放大量的腸源性內毒素和炎性遞質，經循環系統輸送到其他器官，引起肺臟損傷，促進COPD的發生、發展［47-49］。COPD患者長期營養不良導致腸道黏膜萎縮，大腸埃希菌易位感染，從而導致AECOPD［40-51］。

5 COPD與肺微生物群落

肺部微生物群落改變可能是患者發生AECOPD的機制之一，與肺部微生物群落的變化和呼吸道炎癥水平有關。即使在病毒感染誘發的AECOPD中，痰液標本顯示菌群組成向嗜血桿菌屬、假單胞菌屬和莫拉克斯菌屬轉換，而不是微生物群落多樣性的降低［52］。這些研究表明，COPD患者肺部微生物群落失衡可能是疾病進展的一個特征，改善微生物群落失衡有可能改善疾病的進展。

肺部微生物群落影響COPD［38］。基于16S rDNA基因序列測序發現，COPD穩定期患者的氣道定植著豐富、復雜的微生物群落［2］。COPD氣道細菌微生物群落在AECOPD的變化顯示出明顯的異質性，與AECOPD的異質性一致，也與人類病毒合并輕度COPD受試者中的觀察一致［53］。AECOPD耗竭較多的微生物群落，促進支氣管微生物的構成和功能穩態，抗炎化合物生物合成的微生物即源自AECOPD豐度減少的細菌群落［54］。

6 肺部與腸道微生物群落

腸道微生物群落通過腸-肺軸的方式影響肺部免疫［55］。吸煙相關的腸道微生物群落結構變化的原因可能是腸道和免疫破壞、病原體清除受損［56-57］、胃內容物酸化［58］、攝入細菌［59］等。香煙煙霧可以直接影響細菌［60］和真菌［61］的致病力，改變已知腸道細菌的生長和胞外多糖結構，如動物雙歧桿菌［62］。即使在停止吸煙之后，生態失調的變化仍將持續較長時間，因此任何恢復腸道微生物群落的治療干預可能需要重復給藥以防止復發。預防性使用特定的益生菌可能有益于COPD患者。已發現，口服乳酸桿菌改善了之前成年男性吸煙者中外周自然殺傷細胞的功能缺陷［63］；短雙歧桿菌和鼠李糖乳桿菌在COPD小鼠模型中［64］改善了肺臟病理，并且在體外暴露于香煙煙霧提取物的巨噬細胞中減少了炎性反應［65］。雖然沒有對吸煙對肺部或腸道微生物群落的影響進行確定的研究，但煙霧引起的腸道微生物群落改變可能會加劇COPD癥狀［66-67］。

7 存在問題及展望

慢性肺部疾病患者微生物群落組成的研究較多［68］，但對微生物群落組成的分析在急性肺部疾病中的探索較少。呼吸系統疾病中已發現肺部和腸道微生物群落的改變［69-70］，但兩個位點的微生物群落失衡同疾病的因果關系仍待確定。環境刺激、疾病的發作導致微生物群落失衡，反過來微生物群落失衡可能刺激疾病進展。在缺乏縱向或干預性研究的前提下，很難確定腸道或肺部微生物群落的改變是否與COPD的發生、發展存在因果關系。圍繞急性加重期和穩定期腸道和肺部微生物群落的變化及其關聯開展研究，將有利于揭示COPD動態變化的規律，為其治療提出新的策略。

作者貢獻：李素云進行文章的構思與設計，對文章整體負責，監督管理；李亞進行研究的實施與可行性分析，負責文章的質量控制及審校；李曉俊進行文獻收集、整理，撰寫論文，進行論文的修訂。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

檢索數據庫：中國知網、萬方數據知識服務平臺、PubMed、GeenMedical；檢索關鍵詞：慢性阻塞性肺疾病，微生物群落，腸道，肺，chronic obstructive pulmonary disease，microbiota，gut，lung；檢索時間：2005年1月—2019年4月。