妊娠期抗抑郁藥物的合理應用

翟倩 ，張國富 ，豐雷

本文價值與局限性：

本文價值：目前妊娠期用藥是臨床醫生和患者普遍關注的問題，也是迄今為止臨床藥理學和藥物研究發展最緩慢和最受忽視的領域之一。尤其是目前妊娠期抑郁患病率逐年上升，但是國內有關的指南和文獻甚少。使得臨床醫生和患者無從參考。本文參考國外近期研究及文獻，對妊娠期抗抑郁藥物的合理應用進行總結。期望對臨床醫生有所幫助。

本文局限性：由于倫理因素的限制，無法對孕婦進行抗抑郁藥物的臨床研究。目前研究基本上為觀察性研究，且樣本量有限。

妊娠期對于婦女來說，是一個心理上和生理上均非常脆弱的時期，尤其是患有抑郁癥的婦女。在不同人群中的評估結果顯示，4%～10%的孕婦使用過抗抑郁藥物［1-2］。由于擔心抗抑郁藥物對于胎兒發育的影響，患者常不愿意接受抗抑郁藥物治療，而且臨床醫生也不愿意為孕婦開具抗抑郁藥物。然而未經治療的抑郁癥會給胎兒帶來很多問題，如早產和出生體質量低、生長受限和認知發育受影響等。因此，應對妊娠期存在明顯癥狀的抑郁癥婦女進行合理治療。

有關妊娠期抗抑郁藥物應用的安全性和有效性的研究面臨挑戰，與妊娠期抗抑郁藥物應用相關的潛在風險受到爭議。有研究表明，抗抑郁藥物對于圍生期抑郁的治療是有幫助的，到目前為止，圍生期精神病學已經收集到足夠的證據表明，相對于暴露于抑郁癥狀但未治療的妊娠期婦女和胎兒，使用抗抑郁藥物治療者的獲益更大［3］。然而有關妊娠期抗抑郁藥物應用的風險和獲益的研究仍是以臨床觀察和Meta分析為主，缺少可作為金標準的隨機對照試驗。此外，各研究結果之間也存在較大差異，可能由于所使用的抗抑郁藥物的類型差異或其他差異造成，這些差異包括藥物基因組學、潛在疾病的性質、生活方式因素或獲得保健的機會等。這些差異可能是了解在妊娠期間使用抗抑郁藥物的真正風險的關鍵，但也表明有必要在妊娠期間進行更個性化的護理。精準醫學試圖根據基因、生物標志、表型或心理社會特征，針對妊娠期患者的需要進行個性化的治療［4-5］。

有關妊娠期用藥的醫療決策往往是復雜的、難以完全規避風險的。不能保證胎兒接觸抗抑郁藥物是完全沒有風險的，且妊娠期任何藥物的應用均是如此［3］。本文從妊娠期抗抑郁藥物的使用中總結現有的研究成果，以指導臨床醫師制定妊娠期抗抑郁治療方案。

1 妊娠期母體的生理變化

妊娠期母體心血管系統、血液系統、呼吸系統、消化系統、泌尿系統會發生很大變化，對藥代學及藥動學均會造成影響。（1）藥物吸收更完全。受孕激素影響，妊娠期胃腸系統的張力和活動減弱，使胃腸道排空時間延遲，但對小腸的吸收功能無影響，以致使藥物在胃腸道內停留時間延長，吸收更充分。（2）藥物吸收時間延遲。妊娠晚期由于血流動力學的改變，下肢血液回流遲緩，影響皮下和肌肉注射藥物的吸收，采取靜脈注射方式給藥可加快藥物吸收。（3）妊娠期母體血容量增加35%，并維持到分娩時。其中血漿容積約增加50%，藥物分布容積亦隨之增加，藥物的濃度相對減少。故藥物需要量較非妊娠期增加，藥物與蛋白的結合力下降。（4）妊娠期肝臟酶系統功能發生變化，使肝臟對藥物的生物轉化功能下降，容易產生藥物蓄積中毒。妊娠末期CYP2D6活性增加了50%，CYP1A2活性下降70%。（5）妊娠期雌激素水平增加，使膽汁在肝臟中淤積，藥物從肝臟廓清減慢。（6）從妊娠早期開始，腎血流量增加，使腎小球濾過率增加50%，加快了藥物從腎臟排出的速度［6］。

2 藥物進入胎兒體內的途徑及在胎兒體內的分布

在20世紀50年代以前，大部分臨床醫生認為藥物是不能通過胎盤影響胎兒的。直到20世紀50年代—60年代初期，抗孕吐的沙利度胺導致大量“海豹畸形嬰兒”的出生，人們才逐漸關注妊娠期母體用藥對于胎兒的影響［7］。

藥物可通過兩種途徑進入胎兒體內：（1）胎盤轉運（主要途徑）；大量轉運體影響胎盤對亞硝基的轉運功能，轉運體的多態性從理論上講會對藥物的致畸風險造成影響［8］。例如p-糖蛋白（p-gp）是一種亞硝基的輸出轉運體，舍曲林作為p-gp的底物影響著p-gp的多態性，因此p-gp的多態性是胎兒暴露于抗抑郁藥物的潛在風險［9］。（2）羊膜轉運入羊水，再經皮膚吸收或吞咽（約從妊娠12周后開始）方式進入胎兒血液，因此，部分藥物存在羊水腸道循環。

藥物在胎兒體內的分布具有以下特點：（1）胎兒肝臟血流較多，藥物在肝臟分布較廣，同時因血-腦脊液屏障不完善，藥物易進入胎兒中樞神經系統；（2）胎兒血漿蛋白含量較母體低，游離型藥物較多；（3）妊娠中期，胎兒有1/3～2/3臍靜脈血可繞過肝臟經靜脈導管分流，未經肝臟處理直接到達心臟和中樞神經系統的藥物增加。

3 抗抑郁藥物安全性分級

為使妊娠期用藥合理化，許多國家和地區根據藥物對胎兒危害將藥物進行了分類，實行了妊娠期用藥分級制度。最權威的是美國食品藥品監督管理局（FDA）制定的五級分類，根據藥物對妊娠期胎兒的危害水平，由低風險至高風險依次將藥物分為A、B、C、D、X級。

抗抑郁藥物中，除馬普替林為B級、帕羅西汀為D級之外，其他三環類抗抑郁藥（TCAs），5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）等均屬于C級。所以在妊娠期用藥時，必須衡量獲益和風險后謹慎選擇。

4 抗抑郁藥物妊娠期用藥的安全性研究

妊娠期是否使用抗抑郁藥物進行治療，需要衡量抑郁癥本身和抗抑郁藥物對孕婦和胎兒造成的影響。大多數抑郁癥女性的妊娠期治療選擇SSRIs類抗抑郁藥物，其他新型抗抑郁藥物的應用也在逐年增加［2］。有關妊娠期的藥物研究，隨機對照試驗是不符合醫學倫理的，此外，由于個別罕見的畸形，難以控制樣本量的大小。目前，各種先進的流行病學研究設計已經被用于妊娠期抗抑郁藥的研究中，但所有設計不可避免地有限制。因此，可以通過綜合不同流行病學研究方法所得的證據（例如“三角測量”［10］），或者綜合不同領域的研究證據，為抗抑郁藥物的妊娠期應用進一步尋找依據。

妊娠期抗抑郁藥物造成的不良后果主要有流產、致畸性、胎兒毒性和長期的神經生物學影響［11］。此外，還有研究顯示，妊娠期抗抑郁藥物的使用和母體抑郁均可能導致新生兒遺傳學的改變［12］。然而遺傳學方法的迅速發展會增加對于抗抑郁藥物潛在的遺傳學效應的相關研究的干擾。目前已發表的文章中，有關抗抑郁藥物應用導致遺傳學改變的研究結果并不一致，尚需要更廣泛的遺傳學方法進行的大規模研究加以證實［13］。

目前有關妊娠期抗抑郁藥物使用安全性的研究結果缺乏一致性，且具有爭議。但是使用抗抑郁藥物確實可能造成孕婦出現血壓升高等癥狀［14］，從而導致孕婦出現產科不良后果的風險增加。有研究顯示，妊娠期間使用抗抑郁藥物會導致一系列不良的產科結果，如子癇前期［14-16］、早產［17］和產后出血［18］。

4.1 TCAs 在TCAs中，氯米帕明和阿米替林因抗膽堿能作用較低，且對于妊娠期直立性低血壓影響小而常被首選使用［11］。目前，有關TCAs引起流產風險增加的研究數據極少。在致畸性方面，已經有3項前瞻性研究和10多項回顧性研究對400多例妊娠初期接觸TCAs的致畸風險進行了研究。這些研究表明，在妊娠初期接觸TCAs和胎兒肢體畸形之間可能存在關聯，與早期病例報道的發現不一致［19-21］。此外，還有研究顯示TCAs與胎兒眼、耳、面部、頸部和消化系統的缺陷有關［22］。胎兒毒性方面，大多數TCAs胎兒毒性的研究是有關氯米帕明的。子宮內暴露于TCAs的新生兒有20%～50%的出現新生兒后適應綜合征（PNAS），持續短暫，表現為明顯的抽搐、易怒、功能性腸梗阻和尿潴留等癥狀，癲癇發作不常見。考慮是由TCAs的抗膽堿能作用引起的［23-26］。長期的神經生物學影響方面，有關在母親妊娠期間暴露于TCAs導致的兒童神經行為異常的數據有限。在一項里程碑式的研究中，NULMAN等［27］跟蹤了一組在母親妊娠期間（最常見的是在妊娠前3個月）接觸過氟西汀（n=40）或TCAs（n=47）的兒童，并將其與正常對照進行比較，未觀察到暴露兒童和未暴露兒童在智商、氣質、行為、反應、情緒、不信任或活動水平方面的顯著差異。SIMON等［28］進行了一項長期病例對照研究，跟蹤了209例在子宮內暴露于TCAs的嬰兒的產前和產后發育結果，發現結果與正常對照無明顯差異。

4.2 SSRIs WEISSKOPF等［29］指出，SSRIs在妊娠期間應被視為抗抑郁藥物一線用藥，并且推薦使用西酞普蘭、艾司西酞普蘭和舍曲林，認為這3種藥物在妊娠期安全性最好。

流產：不斷有研究發現，在妊娠期間使用SSRIs類抗抑郁藥物可能導致自然流產的風險增加［30］。導致這種結果的部分原因也可能是抑郁癥本身。然而，2項利用丹麥行政數據庫進行的研究顯示，當根據孕婦抑郁程度進行分層比較時［31］，或在比較妊娠期暴露于SSRIs類抗抑郁藥物和在妊娠前停止治療的孕婦時［32］，SSRIs類抗抑郁藥物的使用與自然流產之間并無關聯。然而，這兩項研究均可能對暴露情況進行錯誤分類，從而可能導致陰性結果［33］。故SSRIs類抗抑郁藥物與自然流產之間的關聯尚不確定。

致畸性：許多研究對抗抑郁藥物導致胎兒畸形的風險進行了調查，但結果明顯矛盾。有Meta分析發現了SSRIs類抗抑郁藥物和心臟間隔缺損之間的整體聯系［34］。然而，這些結果與其他設計更為復雜的研究結果不一致［34-35］。一些個體研究發現了特定的抗抑郁藥物相關的畸形：例如帕羅西汀與右心室流出道缺陷［2］、腹壁缺陷和無腦缺陷［36］相關；西酞普蘭與神經管缺陷［37］、肌肉骨骼缺陷和腺體疾病［22］相關；艾司西酞普蘭與肌肉骨骼畸形有關［38］；舍曲林與心臟間隔缺損有關［39-40］；氟西汀與心臟室間隔缺陷［41］及右心室流出道缺損［42］相關。這些差異可能與研究方法的不同有關，包括由于多假設檢驗或因暗示的混淆而產生的假陽性結果；或者由于證據不足或缺乏關于因胎兒畸形而終止妊娠的信息，導致了陰性結果［42］。此外，研究結果的差異也可能是由于藥物的種類或劑量的不同或與人群之間的藥物遺傳差異有關［43］。美國國家出生缺陷預防研究的一項研究證實，葉酸、同型半胱氨酸或轉運途徑的母嬰遺傳變異與接受SSRIs治療的出生缺陷風險增加有關［44］。

胎兒毒性：妊娠期應用SSRIs類抗抑郁藥物會導致新生兒并發癥，如血清毒性和戒斷癥狀，如抽搐、易怒等癥狀。這些癥狀已被定為PNAS，是由藥物的抗膽堿能作用引起的。相較于其他SSRIs類藥物，帕羅西汀風險更高。總體而言，20%以上的新生兒可能受到影響，但大多數癥狀輕微且短暫［45］。美國的一項大型病例對照研究顯示，SSRIs的使用與新生兒持續的肺動脈高壓有關，這是一種罕見但嚴重的并發癥，死亡率很高［46-47］。這種關聯可能與非藥理因素有關，HUYBRECHTS等［48］的研究證實，SSRIs引起新生兒持續肺動脈高壓的風險有限，分別為暴露于SSRIs的胎兒〔校正后OR=1.10，95%CI（0.94，1.29）〕，未暴露于SSRIs的胎兒〔校正后OR=1.02，95%CI（0.77，1.35）〕。

長期神經生物學影響：SSRIs等抗抑郁藥物可能對胎兒大腦發育有潛在影響，如語言/語言障礙［49］、運動發育［50］、注意缺陷多動障礙（ADHD）［51］、抑郁［52］和自閉癥［53-54］。在動物實驗中，證實了抗抑郁藥物對胎兒早期大腦發育存在影響［55］。然而，也有相當一部分研究顯示妊娠期SSRIs等抗抑郁藥物的應用與嬰幼兒不良的神經心理結果并無關聯［56-59］。因此，抗抑郁藥物對胎兒大腦發育的潛在影響是有爭議的。即使使用抗抑郁藥物與嬰幼兒不良的神經心理結果之間的關系不是因果關系，但母親使用抗抑郁藥物可能意味著其子女容易產生心理問題，屬于需要特殊照顧的一組兒童［60］。

此外，一些生物學證據表明，在妊娠期使用SSRIs類抗抑郁藥物會增加男性兒童超重的風險，但相反，未經治療的抑郁癥母親會增加女性兒童超重的風險［61］。但是這些研究結果的可靠性有待商榷，畢竟出生后的哺育方法對BMI的影響是很難被忽略的。

4.3 5-羥色胺和SNRIs LIND等［62］利用國家出生缺陷預防的數據，調查了孕產婦在妊娠早期使用普通藥物和中藥與男嬰尿道下裂風險之間的關系，已查明有1 697例嬰兒患有尿道下裂，其中有9例的母親在妊娠期使用過文拉法辛，研究結果顯示文拉法辛引起胎兒尿道下裂的相對風險增加〔OR=2.4，95%CI（1.0，6.0）〕。另一項病例對照研究也發現，在27 045例參與者中應用文拉法辛，胎兒畸形的風險增加，如增加了無腦〔OR=6.3，95%CI（1.5，20.2）〕、房間隔缺損〔OR=3.1，95%CI（1.3，7.4）〕、主動脈狹窄〔OR=4.1，95%CI（1.3，11.5）〕、腭裂〔OR=3.3，95%CI（1.1，8.8）〕的發生風險［63］。

HOOG等［64］利用lilly安全系統（LSS）和FDA不良事件報告系統獲得的數據進行研究表明，400例女性妊娠期間過度使用洛西汀，其中90例出現了不良事件，主要表現為自然流產（n=41）、圍生期并發癥（n=25）或早產（n=19）。

一項關于文拉法辛和度洛西汀的病例對照研究顯示，二者均有增加自然流產的風險〔RR=1.80，95%CI（1.19，2.72）；RR=3.12，95%CI（1.55，6.31）〕［31］。

4.4 單胺氧化酶抑制劑（MAOIs） 有關MAOIs的研究數據較少。一項關于21例產前接觸MAOIs孕婦的研究發現新生兒發生先天性畸形的相對風險為3.4［65］。另一項回顧性病例對照研究并沒有報告妊娠期MAOIs的使用會對胎兒造成不利影響［66］。然而，在另一項前瞻性隊列研究中，MAOIs和其他SSRIs類抗抑郁藥物被發現與新生兒持續的肺動脈高壓的風險增加有關（RR=2.30）［47］，然而，由于妊娠期接觸MAOIs類抗抑郁藥物對于孕婦血壓影響明顯，故妊娠期盡量避免使用MAOIs。

5 妊娠期抗抑郁藥物應用的建議

就目前研究結果來看，妊娠期抗抑郁藥物的使用并不能完全規避風險，因此就妊娠期用藥提出以下建議［67］：（1）對所有育齡期女性孕前做好宣教，避免使用妊娠期禁忌藥物。因為約有一半婦女的妊娠是沒有計劃的。即使是有計劃妊娠的婦女，也要完全了解其致畸性。（2）對于新診斷為抑郁癥的孕婦，妊娠前3個月盡量避免使用所有藥物（此時主要器官正在發育形成），除非利大于弊。使用已證實安全的藥物的最低有效劑量。（3）計劃妊娠的婦女如果正服用抗抑郁藥物，若狀態良好或復發風險低，應該考慮終止治療。對于患嚴重抑郁癥或復發風險高的女性，終止治療是不明智的，應當考慮換用低風險藥物。但換藥可能增加復發風險。（4）服用精神藥物者發現妊娠后突然終止治療是不明智的。比起繼續有效的藥物治療，復發對母親和胎兒的危害更大。考慮繼續目前（有效）的藥物，而不是換藥，以減少胎兒暴露的藥物種類。（5）由于妊娠期母體的生理變化，抗抑郁藥物在妊娠的不同階段使用劑量是不同的。例如，為了將血清藥物濃度維持在治療范圍內，特別是在妊娠晚期，抗抑郁藥物的劑量是未妊娠時平均劑量的1.6倍。此外，有些藥物往往集中在胎兒身上，其作用也可能延長到分娩之后。因此，需要在整個妊娠期間監測治療的有效性，使用最低有效劑量進行治療［68］。在分娩的前2周，要盡量減少藥物對新生兒的影響。然而，對于患有嚴重抑郁癥的患者，可能導致停藥綜合征或癥狀復發［69］。

6 討論

育齡期婦女的抑郁癥發病率上升，15%～20%的婦女在妊娠期間患有抑郁癥。導致妊娠期使用抗抑郁藥物的人數增加［70-72］。盡管在妊娠期間大量使用抗抑郁藥物，但由于有關其對于孕婦及胎兒風險的研究數據相互矛盾，因此在產前使用抗抑郁藥物的安全性仍然存在爭議，使得抑郁癥的臨床治療成為一個重大的臨床挑戰［25，73-76］，圍生期精神病學正成為一個重要的臨床專業［77］。

由于倫理學等因素，目前還沒有隨機對照試驗來前瞻性地研究抑郁癥孕婦抗抑郁藥物的安全性和有效性［78］。觀察研究主要用于監測母親妊娠期使用抗抑郁藥物對于嬰兒和兒童產生的不良結果，這些研究往往容易產生研究方法上的偏倚，如樣本量少，回憶偏差等［79］。在觀察研究中，也常難以控制一些對結果造成影響的混淆因素，例如社會經濟地位、產婦營養、身體疾病、產前其他藥物的使用等［80］。而且，觀察研究難以區分是藥物暴露還是母親精神疾病本身對發育中胎兒造成的影響。研究表明，母親的抑郁、焦慮和情緒失調同樣會對母親和嬰兒產生不良影響，如造成早產和出生體質量低、生長受限和認知發育受影響［81-83］。

妊娠期精神障礙的治療必須考慮精神藥物對胎兒和母親的不利影響和未治療的精神癥狀本身影響，因此需進行風險效益的評估。這種風險可能表現為自然流產或早產、對胎兒的毒性或戒斷癥狀、致畸性和在精神狀態下哺乳的風險。此外，精神障礙還降低了孕婦照顧自己和胎兒的能力，其可能導致孕婦營養不良、拒絕或無法參與產前護理、早產、自殺、傷害胎兒或新生兒、急性病或高危分娩［84］。

目前有關妊娠期抗抑郁藥物使用安全性的研究結果缺乏一致性，且具有爭議。因此，妊娠期抗抑郁藥物的應用很難完全規避風險。臨床研究也在致力于尋找新的妊娠期抑郁癥的治療方法。例如，基因差異會導致個體對藥物反應不同，藥物遺傳學治療將是一種在妊娠期疾病治療方面很有潛力的方法［8，85］。母體代謝酶或胎盤轉運體的遺傳多態性可能直接影響妊娠期間胎兒接受母體藥物治療的水平，特別是靶器官的藥物水平［8，43，86］。此外，細胞色素系統的多態性，例如CYP2d6和CYP2c19，也可能影響體內SSRIs或TCAs水平［87-88］。這些發現將指導著未來的研究方向。

作者貢獻：翟倩進行文章的構思與設計、文獻收集與整理，撰寫論文，進行論文的修訂；豐雷進行研究的實施與可行性分析；張國富、豐雷負責文章的質量控制及審校；翟倩、豐雷對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。