《中醫藥單用/聯用抗生素治療常見感染性疾病臨床實踐指南·單純性下尿路感染》的研制?

劉 峘，謝雁鳴，陳耀龍，王耀獻，于國泳，廖 星，姜俊杰，王永炎

(1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700； 2.蘭州大學循證醫學中心，蘭州 730000；3.北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100700)

1 背景

下尿路感染(lower urinary tract infection，LUTI)是指各種病原微生物在下尿路中異常繁殖所致的尿路感染性疾病，屬于中醫“淋證”范疇。泌尿道感染占社區感染的第二位，患病率約為0.91%，女性患病率遠高于男性。在世界范圍內，泌尿道感染都屬于多發病，并且是重要的感染性致死因素[1-5]。近年來，由于廣譜抗生素和免疫抑制劑的廣泛使用和人口老齡化，革蘭氏陽性菌和真菌為病原體的尿路感染發病率增多，耐藥甚至耐多藥病原體也呈現明顯增加趨勢[6]。

中醫藥防治尿路感染具有一定優勢，中藥既可以抑制和殺滅細菌，替代或減少抗生素使用，也可以調節人體免疫功能，改善炎性反應狀態，促進疾病痊愈[7-9]。為指導臨床醫生應用中醫藥治療下尿路感染，中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所牽頭研制了《中醫藥單用/聯用抗生素治療常見感染性疾病臨床實踐指南·單純性下尿路感染》(以下簡稱“《指南》”)[10]。研制過程中，遵照國際臨床實踐指南制定方法和流程，遵循“循證為舉，共識為主，經驗為鑒”的原則，基于現有證據并充分結合專家臨床經驗，突出中醫藥優勢，匯集全國優勢專家資源和智慧，現對其研制方法和主要內容進行概述。

2 研制方法

2.1 組織工作

由中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所負責牽頭，聯合北京中醫藥大學東直門醫院、蘭州大學循證醫學中心等28家單位，在項目組統一組織和部署下，建立了總專家指導委員會、方法學專家委員會和工作組，搭建了“微信交流平臺”，定期召開專家討論會、培訓會、內部討論會，高效有序地推進《指南》研制工作。

2.2 計劃書與注冊

工作組研究制訂了《指南》計劃書，通過了專家論證，獲得中華中醫藥學會團體標準立項，并在“國際實踐指南注冊平臺”(www.guidelines-registry.org)進行了中英文雙語注冊(注冊號IPGRP-2017CN010)。所有參與《指南》制定者均不存在與本《指南》主題相關的任何商業、專業或其他方面利益沖突，簽署了利益沖突聲明，指導委員會對相關文件進行了審查和存檔[11]。

2.3 證據與評價

2.3.1 篩選臨床問題 《指南》制定工作組基于對全國范圍內16名臨床醫生的問卷調查和5名本領域知名專家訪談，篩選、確定了《指南》要解決的主要臨床問題，包括如何辨證治療下尿路感染？如何應用中醫藥減少復發？根據證型如何選方?如何隨證加減？如何確定辨證要點？治療過程需要監測哪些指標？是否能單獨使用中成藥與如何使用？如何推薦用藥療程？如何推薦調護方法？

2.3.2 現代文獻檢索 圍繞臨床問題，對國內外原始研究數據庫、國內外臨床試驗注冊庫、國內外指南文庫進行了全面檢索，并手工檢索了教科書、重要的標準化文件和相關專著，檢索時間均從建庫開始截止至2017年3月。

2.3.3 古代文獻檢索 手工檢索《黃帝內經》《傷寒論》《金匱要略》《諸病源候論》《中藏經》(以上5種未記載方劑)《嚴氏濟生方》《衛生寶鑒》《景岳全書》《醫宗必讀》(未記載方劑)《醫宗金鑒》10部中醫古籍，檢索出尿路感染相關方劑50首，古代文獻亦列為推薦建議的重要支持證據[12]。

2.3.4 證據篩選 證據篩選納入標準：文獻的診斷標準、中醫辨證分型標準及療效評價標準符合現行公認的標準。西醫診斷屬于單純性下尿路感染，中醫診斷屬于淋證、熱淋、氣淋、血淋、勞淋。研究人群為18～65歲的成年人。干預措施：中成藥、湯劑、針灸、推拿單獨使用或合并西醫常規治療(抗感染治療)。對照措施：不治療，安慰劑或抗生素治療。結局指標：膀胱刺激癥狀消失；泌尿道感染反復發作次數減少；尿常規檢測白細胞計數降至正常；尿培養細菌計數降至正常；證候積分。研究設計類型：不做限定。排除標準：干預措施和對照措施均為中醫藥療法。

2.3.5 證據評價 對所涉及的RCT文獻應用Cochrane偏倚風險評價工具進行質量評價，對證據體采用國際統一的2001年制定推薦分級的評估、制定和評價(the grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE)標準進行質量評價。

2.4 達成共識

通過3輪德爾菲法共識問卷調研，結合面對面共識會議達成《指南》的共識內容。

2.4.1 共識專家的遴選 臨床專家：遴選主任醫師擔任相關專業學會“委員”以上職務者，兼顧醫院和地域代表性，中西醫師均有，以中醫師為主，其中有循證醫學專家，患者2名，醫療管理人員1名，護理人員1名。最終進行了61人次的調研，其中第一輪16名，第二輪17名，第三輪28名。

2.4.2 共識內容 第一輪共識問卷調研主要針對《指南》9個方面的內容進行了評價，第二輪主要對基于證據評價的所有治療措施進行了評價，第三輪主要對中成藥進行了評價。

2.4.3 共識的程序和標準 根據文獻證據，制作《指南》推薦意見決策表和證據質量總結表，采用面對面專家打分法，逐條確定推薦意見及強度，將多元化的決議進行整合。推薦意見被列為強推薦而非弱推薦，需要得到至少70%的參與者認可；對持續存在分歧的部分，推薦或反對某一干預措施(和特定的替代措施相比較)至少需要50%的參與者認可，少于20%選擇替代措施(選擇認為是平等的)。未滿足此項標準將不產生推薦意見。

2.5 撰寫草案

基于以上證據、推薦建議、專家共識，工作組起草了《指南》草案。所有文獻證據、調研以及會議資料進行了匯編，存檔于中華中醫藥學會。

3 診療建議的形成

3.1 診斷標準

疾病診斷采用西醫診斷標準[13]，證候分型通過循證方法確定，經檢索、剔重獲得11篇指南，12749篇原始研究文獻。將題錄導入NoteExpress軟件，結合納入和排除標準進行人工文獻篩選，最終納入中文文獻1916篇，英文文獻9篇并建立文獻庫。經過文獻提取、證型歸并、專家咨詢，最終確定4種常見證候。

3.2 治療建議的形成

3.2.1 辨證論治 根據已確定的證候類型，篩選出涉及相關證型的RCT文獻共87篇，涉及濕熱蘊結證51篇，脾腎虧虛證32篇，肝腎虧虛證26篇，氣陰兩虛證16篇。剔除以下文獻54篇：治療組干預方式非中藥方劑；所涉及方劑為自擬方；文獻中未應用具體方劑。精讀獲得的33篇文獻，統計各證型所使用的方劑頻次并排序，結合臨床實踐初步確定擬推薦方劑。

3.2.2 中成藥應用 在文獻庫中共選取“中成藥”要素的文獻277篇，以研究方法為“RCT”的118篇文獻作為遴選中成藥的主要文獻依據。精讀文獻，剔除下列文獻31篇，其中文獻中涉及中成藥不屬于治療組干預措施；涉及中成藥未納入2017版醫保藥品目錄，基本藥物目錄及國家食品藥品監督管理總局官網公布的藥品目錄；文獻分類存在偏差，非RCT文獻。將所余85篇文獻中出現的全部32種中成藥按頻次排序，三金片、腎舒顆粒、熱淋清膠囊成為擬推薦的中成藥。這與蒲翔等臨床研究文獻分析的結果基本一致[14]。

3.2.3 其他療法 篩選文獻形成2條推薦意見，包括熏洗坐浴及針刺療法，對于改善癥狀和預防復發有輔助作用。綜合文獻并形成生活調攝建議。

3.2.4 形成推薦意見 對以上方劑和中成藥涉及的文獻分別進行質量評價，根據PICO結構原則提取基本信息，制作《指南》推薦意見決策表和證據質量總結表。基于證據、依據共識制訂會議法形成專家共識，最終成為推薦建議。

以上9條治療建議強推薦3條，弱推薦6條。其中低證據等級形成強推薦，主要是中醫整體證據質量偏差，在專家共識基礎上形成強推薦意見。而證據等級較高，推薦意見為弱推薦，主要考慮藥物的可及性。

4 《指南》的評議、審查與發布

4.1 同行評議

《指南》草案經《指南》制訂小組討論修改形成指南征求意見稿后，于2017年5月10日在中華中醫藥學會官方網站開展為期2周的公開征求意見。另外，征求意見稿還組織了2次面對面的專家審核會和相關訪談，從中醫、中西醫結合臨床與基礎研究、臨床流行病學、循證醫學、統計學、衛生經濟學等多學科人員以及護理人員、管理人員、患者中進行了廣泛的意見征集。

4.2 外部評價

邀請4名臨床醫生和方法學專家進行AGREEⅡ工具的評價[15]。評價結果：領域一83.33%，領域二83.33%，領域三91.67%，領域四84.72%，領域五69.79%，領域六100%，評價專家均推薦使用本《指南》。根據評價結果對《指南》進行了完善和修訂。

4.3 審查與發布

中華中醫藥學會組織同行專家審查。根據反饋意見修改送審稿，形成了《指南》報批稿，送中華中醫藥學會審批，于2017年6月公告發布本《指南》作為中華中醫藥學會團體標準(T/CACM 011-2017)。

5 《指南》簡介與特色

5.1 《指南》簡介

本《指南》規定了單純性下尿路感染的診斷、辨證、治療、康復調攝，用于指導中醫藥單用/聯合抗生素治療單純性下尿路感染。本《指南》旨在指導和規范臨床醫生使用中醫藥治療單純性下尿路感染，以減少抗生素使用，提高臨床療效。

5.2 《指南》特點

本《指南》突出中醫藥單用/聯用抗生素的主題，彰顯中醫藥診治下尿路感染的特色，是臨床可操作性強、循證過程規范、廣泛共識的臨床實踐《指南》。

中醫藥治療本病的優勢在于扶正祛邪并重。針對輕癥應用含有抗菌成分的中藥治療即能治愈。重癥在應用抗生素基礎上，聯合使用中醫藥可快速緩解癥狀，改善體征，縮短病程，減少并發癥的發生，并可減少抗生素使用。中醫藥治療的優勢還在于其遠期療效較好，總體費用較抗生素低廉。

6 主要推薦意見

6.1 辨證論治

6.1.1 膀胱濕熱證 (1)臨床表現：多見于急性型，起病急，病程短，尿頻尿急，尿道灼熱刺痛，尿黃混濁或尿中帶血，少腹拘急引痛，大便黏滯不暢或伴發熱。舌紅，苔黃膩，脈滑數；(2)治法：清熱利濕；(3)推薦方藥：八正散加減(推薦強度：強推薦使用，證據級別：C)。處方來源：宋代太平惠民和劑局《太平惠民和劑局方》。藥物組成：車前子、瞿麥、萹蓄、滑石、梔子、甘草、川木通、大黃。隨證加減：尿熱痛明顯者可加用白花蛇舌草、魚腥草、敗醬草、蒲公英等，血尿明顯者可合用小薊飲子或加白茅根、車前草等，有口舌生瘡等心火下移者合用導赤散或加蓮子心、淡竹葉、黃連等，伴口苦、耳鳴等肝膽濕熱者可加用柴胡、黃芩。用法用量：每日1劑，水煎服2次口服，療程為1周。成分相近的中成藥如八正合劑、銀花泌炎靈片等。

6.1.2 氣陰兩虛證 (1)臨床表現：多見于反復發作型，小便赤澀，余瀝不盡,身倦乏力,遇勞則發，心煩口渴或有夜寐不寧。舌質淡或紅,苔少或微黃,脈細數或細弱；(2)治法：益氣養陰，佐以清熱利濕;(3)推薦方藥：清心蓮子飲加減(推薦強度：弱推薦使用；證據級別：C)。處方來源：宋代太平惠民和劑局《太平惠民和劑局方》。藥物組成：黃芩、麥冬、地骨皮、車前子、炙甘草、蓮子、茯苓、炙黃芪、黨參。隨證加減：尿熱痛明顯者可加金銀花、魚腥草、萹蓄、瞿麥等以助清熱解毒、利濕通淋之力，神倦乏力等氣虛表現明顯者可加山藥、黃精等，五心煩熱等陰虛表現明顯者可加女貞子、旱蓮草等。用法用量：每日1劑，水煎分2次口服，療程為4～12周。

6.1.3 肝腎陰虛證 (1)臨床表現：多見于反復發作型。尿頻，排尿澀痛，頭暈目眩，五心煩熱，腰膝酸軟，多夢易醒，或伴有烘熱汗出，或與情緒有關，小腹脹滿疼痛。舌紅苔少或微黃，脈弦細或細數；(2)治法：滋肝補腎，佐以清熱利濕；(3)推薦方藥：知柏地黃丸加減(推薦強度：弱推薦使用；證據級別：C)。處方來源：明·吳崑《醫方考》。藥物組成：知母、黃柏、熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉。隨證加減：尿熱痛明顯者可加金銀花、魚腥草、萹蓄、瞿麥等以助清熱解毒、利濕通淋之力，烘熱汗出明顯者可加桑葉、白薇、地骨皮等，腰痛、下肢怕冷者可加用仙茅、淫羊藿等，小腹脹痛且與情緒關系密切者可合用四逆散。用法用量：每日1劑，水煎分2次口服，療程為4～12周。成分相同的中成藥有知柏地黃丸。

6.1.4 脾腎兩虛證 (1)臨床表現：多見于反復發作型。其病程長，反復發作，小便不甚赤澀，淋瀝不已，時作時止，遇勞則發，神倦乏力，腰膝酸軟，腹脹便溏。舌質淡，舌體胖大或邊有齒痕，苔薄白，脈沉細或細弱；(2)治法：健脾益腎，佐以清熱利濕；(3)推薦方藥：無比山藥丸加減(推薦強度：弱推薦使用；證據級別：C)。處方來源：唐·孫思邈《千金要方》。藥物組成：山茱萸、澤瀉、熟地黃、茯苓、巴戟天、牛膝、赤石脂、山藥、杜仲、菟絲子。隨證加減：尿熱痛明顯者可加金銀花、魚腥草、萹蓄、瞿麥等以助清熱解毒、利濕通淋之力，腰膝酸軟等腎虛表現明顯者加用桑寄生、續斷，腹脹便溏等脾虛表現明顯者加用炒白術、砂仁等。用法用量：每日1劑，水煎分2次口服，療程為4～12周。

6.2 中成藥

6.2.1 三金片(推薦強度：強推薦使用；證據級別：C[ ]*([(，,;:：；、，.．)/()。])[ ]* 處方來源：《中華人民共和國藥典(一部)》(2015年版)《中藥成方制劑》第16冊。藥物組成：金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草。功能主治：推薦單純性下尿路感染各型見膀胱濕熱證。用法用量：口服每次大片3片，每次小片5片，每日3～4次。

6.2.2 熱淋清顆粒(推薦強度：強推薦使用；證據級別：B[ ]*([(，,;:：；、，.．)/()。])[ ]* 處方來源：《中華人民共和國藥典(一部)》(2015年版)，《中藥成方制劑》第12冊、第17冊。藥物組成：頭花蓼。功能主治：推薦單純性下尿路感染各型見膀胱濕熱證。用法用量：開水沖服，每次1～2袋，每日3次。

6.2.3 腎舒顆粒(推薦強度：弱推薦使用；證據級別：B[ ]*([(，,;:：；、，.．)/()。])[ ]* 處方來源：《中藥成方制劑》第9冊。藥物組成：白花蛇舌草、大青葉、瞿麥、萹蓄、海金沙藤、淡竹葉、黃柏、茯苓、地黃、甘草。功能主治：推薦單純性下尿路感染各型見膀胱濕熱證。用法用量：開水沖服，每次30 g，每日3次。

6.3 其他治療方法

6.3.1 熏洗(推薦強度：弱推薦使用；證據級別：C[ ]*([(，,;:：；、，.．)/()。])[ ]* 藥物組成：黃柏、苦參、土茯苓、蛇床子等。適應證：適用于各個證型，可選用清熱利濕類藥物，以防治婦科炎癥等導致的泌尿道逆行性感染，多輔助內服中藥使用。操作方法：患者用溫開水清洗外陰及肛周后熏洗10～20 min，療程為2～4周。禁忌證：有生育訴求的男性禁用。

6.3.2 針刺(推薦強度：弱推薦使用；證據級別：C[ ]*([(，,;:：；、，.．)/()。])[ ]* 常用穴：關元、氣海、三陰交等。適應證：適用于各個證型，多配合內服中藥使用，改善癥狀。操作方法：依據證候虛實采取不同針刺手法，留針15～20 min。禁忌證：禁用于皮膚破潰處及其他不適宜針刺的情況。

6.3.3 生活調攝 多飲水，注意衛生，調暢情志，健康飲食。

7 幾點說明

本《指南》由于受到使用者地域、民族、種族等因素影響，在具體實施過程中應依照實際情況而定。本標準將在推廣應用中不斷完善和修訂。

本《指南》總指導委員會專家：張伯禮、王永炎、晁恩祥、翁維良、肖承悰、謝雁鳴。

本《指南》方法學專家委員會專家：劉建平、詹思延、楊克虎、李幼平、張俊華、陳耀龍。

本《指南》首席專家：王耀獻、陳耀龍。

本《指南》工作組：王耀獻、陳耀龍、于國泳、劉峘、柳紅芳、劉玉寧、劉來、李俠、孫魯英(西醫)、周靜威、孫衛衛、楊洪濤、魯盈、程小紅、劉旭生、鄧躍毅、孫偉、張守琳、李平、張昱、張寧、陳志強、李建民、占永立、趙文景、陳洪宇、孔令新、謝院生(西醫)、劉文虎(西醫)、郭海玲(護理)、曹俊嶺(藥學)、吳圣賢、田哲菁、孫玥、楊涵雯、韓帥杰、苗潤培、符馨文、田君健、熊敏。

本《指南》執筆人：王耀獻、于國泳、劉峘。

本《指南》秘書：劉峘、于國泳。