中醫藥治療變應性鼻炎的作用機制及研究進展?

馬 春，李淑玲，郝如彬，楊麗華△

(1.長春中醫藥大學附屬醫院，長春 130000；2.長春中醫藥大學，長春 130000)

變應性鼻炎(AR)是一種由基因與環境因素互相作用而引起的變態反應性疾病，臨床以鼻塞、流清涕、鼻癢及黏膜蒼白水腫為特點[1-2]，屬于中醫“變應性鼻炎”“鼻鼽”“鼽嚏”與“鼽鼻”等范疇。隨著公共環境變化，AR在全球發病率逐年增長，保守估計在5億以上[3]。目前臨床主要采取避免接觸變應原、環境刺激物、藥物治療、免疫療法、手術療法等，雖具有一定效果，但停藥后易反復且不能根治[4-5]。

中醫藥具有調節免疫、調節神經內分泌、抗炎、抗過敏及平喘等作用，在治療AR方面取得了良好療效[6-7]。近年來研究發現，Toll樣受體(TLRs)作為一種模式識別受體，在氣道過敏反應中發揮作用[8]。但目前有關TLRs介導的AR發病機制、中醫藥對此受體及其信號通路調控的作用方面報道甚少。故筆者擬對AR發病后TLRs及其信號通路的變化，綜述中醫藥對其具體調節機制，為中醫藥單體及復方干預AR提供治療思路。

1 變應性鼻炎的發病機制

AR為I型變態反應性疾病，是由特異性個體與抗原接觸后，在多種炎性細胞因子的趨化作用下，由IgE介導引發的鼻黏膜炎癥性疾病[9]。有研究表明[10]，患者接觸過敏原后，機體內存在T細胞亞群失衡及炎性細胞因子水平異常等變化，使Th1和Th2之間細胞/免疫反應失調。Th2細胞因子刺激B淋巴細胞后產生IgE，IgE與抗原結合后預先合成嗜堿性粒細胞或肥大細胞，從胞質內釋放組胺導致血管擴張、血管通透性增加及支氣管平滑肌收縮[11]。目前認為AR發病免疫學過程分為2個階段，當變應原初次進入機體時，抗原提呈細胞(APC)提取信息并吞噬細胞，經內吞噬的溶酶體降解后的變應原位于 APC 表面，與主要組織相容性復合體Ⅱ(MHC-Ⅱ)類分子形成復合物，輔助性T細胞(Th細胞)活化并產生免疫應答，同時激活B細胞形成變應原特異性IgE[12]。當變應原再次侵犯機體時，變應原誘導的高親和力IgE受體(FcsRI)與其結合交聯，肥大細胞脫顆粒釋放炎性介質，如組胺、緩激肽等，并合成分泌IL-6、IL-13及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等促炎細胞因子和白細胞三烯C4(LTC4)、前列腺素D2等脂性介質，作用于細胞、血管、腺體等，引起發作性鼻塞、流涕、打噴嚏和鼻癢等癥狀[13-15]。

2 AR的病因病機及中醫治療進展

2.1 AR的中醫病因病機

《素問·脈解篇》正式命名為鼻鼽。《內經》云：“邪之所湊，其氣必虛”“中央土以灌四旁……其不及，則令人九竅不通”，認為鼻鼽的發病與虛及五臟緊密相關。東漢·張仲景對本病就有“清涕出”“善嚏”的描述，并認為寒邪收引、肺氣不宣、津液不布則清涕出，陰陽互引、正邪相爭則善嚏。

巢元方認為因肺臟有冷、冷氣侵鼻所致，劉河間又有“熱氣怫郁”的觀點，因此考慮為風寒外襲，外閉肌腠，陽氣郁閉于內不得出，陽盛化熱而使肺經熱盛宣降不利所致，火熱炎上致鼻塞、打噴嚏、水濕不布上逆則流清涕并發為本病。因此，若機體本肺氣不足，或飲食不得以控制，或勞倦傷脾，或久病腎虛，導致體內正氣不足、腠理疏松、衛表不固、邪氣侵襲鼻竅。而先天所主為腎，后天所主為脾；若肺脾腎虛弱則不能通利濡養溫煦鼻竅，故本病表現在于肺，其根本在于脾腎。

2.2 AR的中醫辨證分型及治療進展

中醫在治療AR方面具有獨特優勢，AR病機特點為正虛邪實并存，治療以扶正祛邪并舉，扶正為主，同時針對并發癥給予相應的治療藥物。金慧鳴[16]等參考王士貞主編的《中醫耳鼻咽喉科學》認為，該病的證型主要有以下4型：肺氣虛寒型治以溫補肺臟、祛風散寒，方以玉屏風散合蒼耳子散加減；脾氣虛弱型治以健脾補氣、化濕通竅，方以補中益氣湯加減；腎陽不足型治以溫腎壯陽、補肺止涕，方以金匱腎氣丸合玉屏風散加減；肺經伏熱型治以清宣肺氣為主，方以辛夷清肺飲加減。在臨床治療過程中，根據臨床證型的不同加入一系列抗過敏中藥，如烏梅、五味子、徐長卿、地龍、蟬蛻、豨薟草、紫草、柴胡、蒼耳子、細辛等，在治療AR中取得了較大的研究進展。此外，針灸、穴位敷貼、下鼻甲注射、鼻丘割治法、局部中藥滴鼻及霧化吸入治療、埋線療法等方法在治療AR也取得了良好的臨床療效，為臨床提供了更優化的治療方案。

3 中醫藥單體及復方對AR的作用及機制

3.1 中醫藥單體對AR的作用及機制

3.1.1 辛夷 辛夷作為臨床治療AR的常用藥，因其具有散風寒、通鼻竅等功效，在治療鼻部炎癥效果較好，是中醫治療鼻疾之要藥。現代藥理學研究發現[17-19]，辛夷具有抗組胺、抗慢反應物質、抗過敏、抗菌等作用。辛夷中辛夷揮發油能夠減少炎癥反應，抑制TLRs下游信號通路IL-1和TNF-α等炎癥介質的釋放，抑制嗜酸性粒細胞和肥大細胞的數量和活性，抑制T細胞活化及肥大細胞聚集，從而改善患者AR癥狀[20]。翟秀云發現[21]，AR豚鼠外周血中Th1、Th2比例失衡，其標志性炎性細胞因子IL-4及IFN-γ顯著升高，經辛夷揮發油治療后，AR豚鼠外周血中Th 1、Th2出現反向調節作用，并能夠維持Th1/Th2動態平衡。此外，治療組中IL-4、IFN-γ表達水平下降，說明辛夷揮發油對AR豚鼠TLRs受體具有保護作用，能夠調節Th細胞免疫功能，抑制炎癥因子的釋放，從而降低AR的癥狀。管政[22]等通過建立AR大鼠模型，證實望春花油高、中、低劑量干預后各組大鼠外周血IL-12、IFN-γ較 AR模型組顯著上升，尤以高劑量作用顯著。可見望春花油可通過上調 IL-12和 IFN-γ水平，減少炎性介質組胺的釋放，通過抑制TLRs下游炎癥因子的釋放，從而改善AR癥狀。

3.1.2 細辛 細辛在治療AR具有抗炎、抗變態反應的作用[23]。細辛揮發油在治療過敏性鼻炎過程中發揮免疫抑制，能夠調節T淋巴細胞亞群分布，降低T輔助細胞Th1/Th2比值，抑制內啡肽、干擾素產生等[24-25]。抑制變應原特異性IgE形成、釋放炎性介質、啟動TLRs下游信號，進而發揮對變應性鼻炎的抑制作用。

3.1.3 金銀花 有研究表明[26-27]，金銀花具有促進白細胞和炎性細胞吞噬的作用，其提取物通過降低特異性IgE水平，抑制肥大細胞組胺釋放抑制過敏反應的發生，并具有調節免疫、抗菌、抗病毒、抗腫瘤及解熱抗炎等多種藥理作用。簡雷等[28]觀察發現，金銀花治療組小鼠撓鼻、噴嚏及流涕情況較模型組有明顯減輕，鼻黏膜病理切片嗜酸性粒細胞計數顯著減少，血清中IL-4、IL-17、sIgE水平顯著降低，組織IL-17mRNA的表達及IL-17蛋白表達水平均較模型對照組降低，而血清IL-2、IFN-γ水平均上升，說明金銀花提取物可調控 OVA致敏AR小鼠炎性因子的表達，對AR具有免疫調節作用。

辛夷、細辛、金銀花均具有抗炎作用，在治療過程中，通過抑制TLRs其下游表達信號通路，如MyD88、TRIF、NF-κB及激活的炎癥因子等，可直接或間接地減緩AR的發病進程。

3.2 中醫藥復方對AR的作用及機制

3.2.1 加味五味石膏湯 五味石膏湯出自《四圣心源》，主治肺、脾、腎虛或兼風邪侵襲所致鼻衄者。劉萍等[29]在五味石膏湯原方中加用辛夷以辛溫發散、芳香通竅，外祛除風寒邪氣，內升達肺胃清氣，以通鼻竅。并采用OVA制備AR小鼠，結果顯示加味五味石膏湯不同劑量組均能顯著改善小鼠的鼻部過敏癥狀，抑制血清中 IgE、TNF-α、IL-1β、IL-4 水平，增加血清中 IFN-γ 水平和鼻黏膜組織中 T-bet 的蛋白表達，降低 GATA-3 蛋白的表達量，說明五味石膏湯加辛夷對 OVA 所致小鼠AR具有治療作用，其機制可能與調節 Th1 /Th2 免疫失衡有關。

3.2.2 小青龍湯 王樹鵬[30]等認為，益氣溫陽化飲法是治療變應性鼻炎的根本法則，用小青龍湯加味治療 AR療效顯著，其中的干姜、細辛、附子能溫脾腎之陽，起溫化水飲作用。馬兆楠等[31]觀察小青龍湯合玉屏風散對AR大鼠鼻黏膜TNF-α含量和TNF-α mRNA表達的影響，結果顯示模型組TNF-α含量和TNF-α mRNA表達上調，小青龍湯合玉屏風散治療組能使TNF-α含量和TNF-α mRNA表達下調，證實小青龍湯合玉屏風散治療變應性鼻炎作用機制可能與抑制NF-κB信號通路和興奮cAMP-PKA信號通路，使TNF-α含量和TNF-α mRNA表達下調有關。其病理機制可能是AR發生后，TLRs信號通路活化，導致其下游信號NF-κB啟動，產生如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、趨化因子、集落刺激因子等炎性細胞因子及黏附分子轉錄，擴大機體炎癥反應，促進細胞凋亡。而小青龍湯合玉屏風散通過調節TLRs，抑制炎癥反應及細胞凋亡，從而發揮AR保護作用。此外，小青龍湯可以改變 Th2 優勢分化的微環境起到抗過敏作用[32]。

3.2.3 甘草干姜湯 張燕平等發現[33]，甘草干姜湯可改善AR癥狀，對AR細胞因子失衡方面有一定的調節作用，其作用機制可能是甘草干姜湯可糾正失衡的 Th1 /Th2 細胞因子網絡，使變應性鼻炎大鼠血清中的 IFN-γ 水平升高、IL-4 水平降低，從而使體內 Th 細胞分化偏移發生逆轉，促使 Th1 /Th2 分泌的細胞因子比值恢復平衡，抑制并改善AR臨床癥狀。此外，通過觀察病理切片HE染色大鼠鼻黏膜組織結構的改變及炎癥因子數量變化，結果顯示甘草干姜湯組咽部黏膜結構逐漸修復，炎癥細胞顯著減少，說明甘草干姜湯對AR大鼠咽部黏膜炎癥反應有一定的抑制與修復作用，有利于炎癥的消除[34]。

上述文獻對中藥復方的報道與單味藥相一致，治療AR疾病強調調節陰陽氣血、糾正機體陰陽失衡狀態，從扶正和祛邪兩方面著手，對TLRs介導的相關炎癥及免疫具有重要調節作用。

4 討論

TLRs的發現及其雙向功能使人類對天然免疫的認識達到一個新水平，也為AR的治療提供了新思路。由于TLRs及其下游信號通路在AR的發生發展中作用機制復雜，存在著上調和下降的矛盾，抗原被相應的TLRs識別，啟動了細胞內信號傳導通路，誘導炎性反應或抗炎基因及其一系列細胞因子的表達。針對TLRs靶點，以整體出發深入研究天然免疫系統和特異性免疫系統的關系，對治療AR具有重要意義。在治療過程中，通過抑制其源頭如TLRs、其下游表達的信號通路如MyD88、TRIF、NF-κB及激活的炎癥因子等，可直接或間接地減緩AR的發病進程。目前關于AR的發病機制研究較多，但尚未完全闡明，在治療上效果不顯著。而關于TLRs在AR的調節機制及信號傳導通路研究較少，以中醫藥調節TLRs為治療靶點的研究也較單一，多數停留于其下游基因的調節及炎癥介質的釋放，而對其具體相關通路研究較少。

中醫藥單體及復方作為治療AR的有效藥物，因此，在治療過程中如何加強TLRs受體及相關信號通路之間的聯系，深入探索中藥單體、復方能否與TLRs通路相契合，促進細胞間雙向調節，調控Th1、Th2間比例平衡，將深化中醫藥對 TLRs在AR中發病機制的研究，同時對探尋新型的干預靶點也具有重要意義。