外周血白細胞計數與妊娠期糖尿病的相關性

華素環，李筱梅，喬小改，王冬亮

（鄭州大學第二附屬醫院，河南 鄭州 450014）

妊娠期糖尿病（GDM）是妊娠前期糖代謝正常或有潛在糖耐量減退，在妊娠24～28周及以后，進行OGTT檢測結果異常的孕婦。妊娠期糖尿病發生率世界各國報道為1%～14%，我國發生率為1%～5%，近些年有明顯增高趨勢[1]。妊娠期糖尿病孕婦其糖代謝異常多數于產后恢復正常，但后期患2型糖尿病幾率增加。妊娠期糖尿病的臨床機制較為復雜，其并發癥對母嬰造成的危害不容小噓，因此加強對妊娠期糖尿病發生機制的認識，是十分重要的。而目前對妊娠期糖尿病的發生發展機制尚未明確，一般認為其發生機制與2型糖尿病具有一定的相似性，2型糖尿病的發生主要以胰島素抵抗或分泌不足為主，因此妊娠期糖尿病的發生可能與胰島素的抵抗相關，而妊娠期糖尿病孕婦胰島素抵抗的相關病理特征，常表現為慢性炎癥反應[2]。外周血白細胞計數及中性粒細胞百分比是機體慢性炎癥常用的檢測指標之一，既往對外周血白細胞計數及中性粒細胞百分比對妊娠期糖尿病的相關性研究較少，因此，孕期外周血白細胞計數及中性粒細胞百分比的變化是否與妊娠期糖尿病的發生存在相關尚不明確。本研究以316例于鄭州大學第二附屬醫院定期圍產保健的孕婦為研究對象，探討妊娠期外周血中白細胞計數及中性粒細胞百分比變化情況是否與妊娠期糖尿病的發生存在相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取鄭州大學第二附屬醫院2017年1月至2018年1月期間孕周為37～42周定期行圍產保健的316例單胎初產孕婦，將其分為妊娠期糖尿病組（GDM組）158例和正常妊娠組（即對照組）158例。其中妊娠期糖尿病組孕婦年齡為21～43歲，平均年齡（30.196±3.935）歲，孕周37～42周，平均孕周（38.924±0.939）周；均為單胎。對照組孕婦年齡22～40歲，平均年齡（30.506±3.206）歲；孕周37～42周，平均孕周（38.838±0.931）周；均為單胎初產。兩組研究對象的年齡、種族、孕周、產次等差異無統計學意義。納入標準：選取孕婦為孕37～42周于本院定期行圍產保健的單胎初產孕婦，既往無高血壓、糖尿病、不良孕產史、白血病、感染相關的疾病等病史。對所有研究對象于24～28周進行75 g口服葡萄糖耐量試驗（即OGTT）檢測，其中GDM孕婦OGTT檢測結果異常并確診為GDM的孕婦，其診斷標準：禁食至少8 h。檢查時，5～10 min內口服含75 g葡萄糖的液體300 ml，分別測定孕婦服空腹及服糖后1、2h的血糖水平。3項血糖值應分別低于5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L（92 mg/dl、180 mg/dl、153 mg/dl），任何一項血糖值達到或超過上述標準即可診斷GDM。

1.2 方法 對定期行圍產保健的孕37～42周的單胎初產孕婦抽取2 ml外周靜脈血，并運用EDTA-K2采血管抗凝處理，將所有樣本均于采血后2 h內進行血細胞分析檢測。本實驗所使用的樣本檢測儀為Sysmex-XN1000全自動血細胞分析儀，并嚴格按照儀器操作的要求步驟處理樣本，該儀器包含檢測系統、原裝配套試劑及質控品，其試劑及質控品均在有效期內，儀器按使用要求校對準確。

1.3 統計學方法 利用SPSS 22.0軟件對所有數據進行統計學分析，對兩組符合正態分布的數據，計量資料之間的比較采用t檢驗，計數資料采用卡方檢驗，對非正態分布的數據比較，采用秩和檢驗，并用四分位數進行表示，并繪制預測孕期GDM患病的ROC曲線，并對其進行分析，采用Spearman對兩組數據進行相關性分析，當P＜0.05時差異存在統計學意義。

2 結果

2.1 對兩組研究對象的年齡、孕周進行分析比較 對兩組研究對象的年齡、孕周進行分析比較，差異無統計學意義，見表1。

表1 兩組研究對象年齡及孕周的比較（±s）Table 1 Comparison of age and gestational age of two groups of subjects(±s)

表1 兩組研究對象年齡及孕周的比較（±s）Table 1 Comparison of age and gestational age of two groups of subjects(±s)

孕周38.924±0.939 38.838±0.931 0.818 0.414組別GDM組對照組t值P值例數158 158年齡30.196±3.935 30.506±3.206 0.768 0.443

2.2 對兩組研究對象的不同WBC（×109）及NEUT（%）值進行比較 對兩組研究對象的不同WBC（×109）及NEUT（%）值進行比較分析，GDM組孕婦WBC（×109）及NEUT（%）值均高于對照組，兩組間比較差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組孕婦WBC（×109）及NEUT（%）值比較Table 2 Comparison of WBC（×109）and NEUT（%）values between two groups of pregnant women

2.3 GDM與 WBC（×109）及NEUT（%）值的相關性分析 運用Spearman相關性分析對GDM與WBC（×109）及NEUT（%）值之間的關系進行分析比較，得出GDM與WBC（×109）的相關系數為0.307，P＜0.05，與NEUT（%）相關系數為0.153，P＜0.05，可見GDM與WBC（×109）及NEUT（%）值呈正相關。

2.4 預測孕婦孕期GDM患病的ROC曲線分析 316例孕婦的WBC（×109）、NEUT（%）值預測GDM患病情況的ROC曲線面積為0.677、0.589，差異均具有統計學意義（P＜0.05），見圖1、表3。

圖1 孕期GDM患病的ROC曲線圖Figure 1 ROC curve of GDM prevalence during pregnancy

表3 曲線下面積Table 3 Area under curve

3 討論

近年來隨著生活質量的提高，GDM的發病率呈上升趨勢，其并發癥對母嬰的健康造成嚴重危害，也使我們越來越重視GDM的發生，迫使我們更深入的探討GDM的發生發展機制及相關指標的檢測，以便更好的管理處于妊娠期的孕婦。GDM孕婦血糖水平通常于產后6周恢復正常，但其后期發展成2型糖尿病的幾率較正常孕婦明顯增加。因此對GDM孕婦相關檢測指標的研究及孕期管理是十分必要的。

處于妊娠期的孕婦因其胎兒從母體攝取的葡萄糖量增加，是母體孕期腎血漿流量及腎小球濾過率均增加，但其腎小管對葡萄糖的再吸收率不能相應增加，導致部分孕婦排糖量增加，而妊娠中后期，隨著孕周的增加，孕婦體內的抗胰島素樣物質也相應增加，如胎盤生乳素、皮質醇、孕酮、雌激素和胎盤胰島素酶等物質使孕婦對胰島素敏感性下降，因此為了維持孕婦正常的糖代謝水平，其體內的胰島素需求量必須相應增加，而對于胰島素分泌受限的部分孕婦，妊娠期不能代償這一生理變化而使體內血糖升高，從而發生GDM。這些變化背后的病理生理學機制還沒有被完全理解。然而，所有這些變化都伴隨著氧化應激。兩個主要的病理誘導GDM的機制涉及到導致胰島素抵抗的生化途徑慢性亞臨床炎癥。炎癥是一種被公認的氧化應激的表現，以及各種各樣的產生炎癥介質的途徑（如粘附分子和白細胞介素）所有這些都是由氧化應激引起的。長期刺激急性發作慢性炎癥可能與胰島素抵抗的發病機制有關[3]。

有研究認為[4-5]，WBC作為機體炎癥反應常用的檢測指標之一，與胰島素抵抗的發生存在相關性，因此檢測外周血WBC變化情況，可作為評估機體胰島素抵抗情況提供一定參考。有學者認為[6]，WBC刺激會導致細胞因子分泌過多，并最終導致基因或新陳代謝的個體發展為糖尿病。相關的細胞因子主要包括IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子（TNF），其中IL-6是一種強有力的WBC分化因子，主要由脂肪組織產生，與胰島素抵抗有關。激素是WBC和胰島素敏感性之間的另一種可能的聯系。各種各樣的激素在WBC的表面有受體，并且已經被證明在它們的生產和成熟中起著重要作用，因此WBC可能與GDM的發生存在一定的相關性。相關研究表明[7-8]，慢性炎癥通過反復抑制與胰島素受體相關的酪氨酸激酶途徑，促進胰島素抵抗的發生，以導致GDM的發生。然而，外周血WBC是一種標準的、廉價的炎癥生物標志物，通常用于臨床實踐。在產前護理期間，它還作為常規血液檢測進行。對于孕婦來說，血常規最常用的成分可能是血紅蛋白來確定貧血的存在。較少的注意力集中在WBC（×109）上，除非有人懷疑任何正在進行的炎癥或感染過程。Pattan等[9]學者通過限制研究人口數的縱向研究，探索與GDM有關的常見血液成分，在妊娠早期，妊娠期增加的WBC（×109）與葡萄糖耐受不良的程度或嚴重性有關。

一直以來，我們只意識到WBC（×109）的局限性，因為它是炎癥反應的一個相對非特異性的標記，受到許多因素的影響，所以研究WBC（109）與GDM的相關性，需要將其在預測GDM中的作用與特定的炎癥標記物進行比較。由此可見，WBC（×109）是發生GDM的風險因素之一。同樣，王鳳玲及田松柏等[10-11]學者認為，WBC（×109）的測定可作為早期觀察GDM可能發生的指標之一。Yang H等[12]學者，對產婦保健手冊、醫療記錄和實驗室信息系統獲得了社會人口和妊娠特征以及血液參數，通過采用多元邏輯回歸、χ2試驗、接收機算子特征曲線（ROC）和Fisher線性判別法分析了變量在開發GDM中的篩選效果，得出妊娠期婦女的中性粒細胞（NEU）、淋巴細胞（LYM）、血小板（PLT）和紅細胞（RBC）計數均顯著增高，與GDM呈正相關。孕婦白細胞、紅細胞和血小板計數是妊娠期糖尿病的重要相關性。紅細胞和血小板數量的增加可能會保護孕婦不受糖尿病的發展，但其發生機制還有待討論。

有研究表明[13]，以妊娠早期進行定期圍產保健的孕婦為研究對象，對這些研究對象進行回顧性研究，通過比較分析GDM組和糖耐量正常（NGT）組的孕婦妊娠早期外周血中WBC（×109）變化情況，發現GDM組的孕婦妊娠早期外周血中WBC（×109）水平較NGT組明顯增高，因此，推測機體中存在的某些炎癥因素極大可能在GDM的發生發展中起到了一定的相關影響作用。然而，機體中可以運來反映體內炎癥發生發展的指標有很多，其中的外周血WBC（×109）水平就是目前最常用的反應人體炎癥情況的相關指標之一。孕婦妊娠早期機體外周血中WBC（×109）水平的增高可能是其妊娠期發生GDM的一個獨立影響因素，通過運用回歸分析的統計學方法證實了，處于妊娠早期的孕婦外周血中WBC（×109）水平對妊娠期出現GDM的發生發展機制可能表現為兩個方面：①機體中的炎癥介質通過觸發體內的脂肪細胞相應分泌功能，使脂肪細胞分泌的游離性脂肪酸量較前增加，從而促使機體內組織對體內胰島素的反應性較前降低；②機體內的部分炎癥介質也可通過影響體內胰島素特有的信號轉導通路產生影響作用，即外周血中某些炎癥介質通過降低胰島素相關受體的酪氨酸激酶活性，而使體內與胰島素對應的受體底物產生一定磷酸化現象，促使機體內皮功能出現紊亂和激發體內的氧化應激反應過程等途徑增加機體胰島素的抵抗情況。由于罹患糖尿病的患者，無論是處于妊娠期還是非妊娠期，機體體內可能都存在糖類、蛋白質類及脂質類等三大物質代謝水平的異常，這可能誘發機體發生輕度、持續性的慢性炎癥反應，進而引起機體外周血中WBC（×109）的增高，反過來，這種機體持續存在的慢性炎癥反應過程可以通過進一步觸發機體內的某些氧化應激反應，而導致機體內炎癥物質或因子的釋放較之前明顯增加，從而持續加重機體的胰島素抵抗情況，形成一個惡性循環過程。孕婦妊娠早期外周血中WBC（×109）的增加情況可能直接影響著GDM的發生，因此，孕婦妊娠早期外周血中WBC（×109）變化情況可能與妊娠中、晚期體內的血糖及胰島素變化情況呈一定的正相關性，從而孕婦妊娠期外周血中WBC（×109）變化情況與GDM的發生可能也存在一定的相關性，孕婦外周血中WBC（×109）水平可能是GDM發生的一個有用的預測因子。

本研究結果顯示，通過對兩組研究對象的年齡、孕周分析比較，發現其結果無明顯差異，但因其所選取樣本量的原因，孕婦GDM的發生與孕周是否存在一定相關性，還進一步的研究證實。而通過對兩組研究對象中外周血WBC（×109）及NEUT（%）值分析比較得出，GDM組孕婦外周血中WBC（×109）及 NEUT（%）值均高于對照組，且 WBC（×109）、NEUT（%）值預測GDM患病情況的ROC曲線面積為0.677、0.589，均具有統計學意義（P＜0.05），而GDM與WBC（×109）的相關系數為0.307，呈正相關，GDM與NEUT（%）相關系數為0.153，但因相關系數＜0.3，一般認為 GDM與NEUT（%）無明顯相關性。外周血中WBC（×109）作為臨床慢性炎癥的標志物之一，其增高可能與GDM的發生具有一定的相關性，但其確切機制還有待進一步研究。

綜上所述，血常規作為一項妊娠期圍產保健時重要檢測指標之一，不僅能直觀的觀察妊娠期外周血血液成分的變化情況，還能通過對孕婦妊娠期外周血中WBC（×109）變化情況的分析，考慮處于妊娠期的孕婦罹患GDM的風險性，為臨床醫生認識GDM的發生提供一項新的思路，對減少GDM的發生及早期預防具有一定參考的意義。由于本研究未對整個孕期進行研究，因此得出的結果具有一定的局限性，需要我們進行更深入的探討研究。