氟達拉濱聯合中劑量阿糖胞苷用于急性髓系白血病治療的療效及不良反應

孫善芳，袁紅建，鄧銀芬，潘懷富

（泰州市第二人民醫院血液科，江蘇 泰州 225500）

急性髓細胞白血?。╝cute myelocytic leukemia，AML）是臨床白血病中極為常見類型，是一種髓系造血干細胞惡性疾病。多數患者病情危急，預后兇險，治療不及時，將嚴重危及生命。AML誘導緩解后治療的有效手段是干細胞移植，而對于無干細胞條件的AML患者來說，中大劑量的阿糖胞苷是最常用的鞏固治療方案[1]。但研究顯示[2]，僅采用化療的方式有70%的AML患者無法獲得長期生存期，因此，如何延長患者的生存期，提高臨床治療效果，是一個急需要解決的問題。氟達拉濱聯合中劑量阿糖胞苷是常用治療急性髓系白血病的方案，將這個方案用于化療達CR后的AML患者，相關文獻報道目前還不是很多[3]。本研究將此方案用于經過1～2療程誘導緩解達CR后鞏固化療患者，觀察患者化療后的臨床療效和不良反應發生情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取本院2010年9月至2016年10月收治的36例AML患者研究對象，所有患者均經細胞遺傳學、免疫學、形態學等確診，符合《血液病診斷及療效標準》。將所有患者根據治療方案不同分為觀察組18例與對照組18例，觀察組給予FA方案治療，對照組給予ID-Arac方案治療。觀察組男10例，女8例；年齡21～65歲，平均年齡（44.2±8.2）歲；根據法國、美國和英國急性白血病的分型（FAB）：1例M1，5例M2，5例M4，7例M5；根據危險度分層：4例低危，13例中危，1例高危。對照組男11例，女7例；年齡22～65歲，平均年齡（45.2±7.2）歲；FAB分型：1例M1，5例M2，6例M4，6例M5；根據危險度分層：5例低危，12例中危，1例高危。納入標準：①符合AML診斷標準者；②患者及其家屬知情研究并簽署同意書者；③無其他第2原發惡性腫瘤者。排除標準：①嚴重內科疾病者；②心、肝、腎功能嚴重不足者。兩組患者臨床資料相比差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均行1～2療程的誘導緩解化療方案：①MA：第1～3天米托蒽醌（浙江瑞新藥業股份有限公司，國藥準字H10960120，規格型號：5 mg），8～10 mg/（m2·d）；第1～7天阿糖胞苷（阿特維斯制藥有限公司，批準文號JX20040073，規格型號：0.1 g），100 mg/（m2·d）；②DA：第1～3天柔紅霉素（正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H33020925，規格型號：20mg），45mg/（m2·d）；第1～7天阿糖胞苷100 mg/（m2·d）；③AA：第1～3天去甲氧柔紅霉素（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20040582，規格型號：5mg），第1～7天阿糖胞苷100 mg/（m2·d）。緩解方案后，觀察組采用FA或FLAG方案鞏固。FA方案：第1～5天氟達拉濱（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20054378，規格型號：50mg），25～30mg/（m2·d），輸注 30 min；輸注氟達拉濱4 h后繼續滴注阿糖胞苷，每天2 g，持續4 h。FLAG方案：氟達拉濱（Flu）每天50mg，5～6d；阿糖胞苷（Ara-C）每天0.5～2.0 g，5～6 d。對照組再行中劑量阿糖胞苷單藥鞏固化療，第1～5天滴注阿糖胞苷每天2 g。然后兩組均采用標準方案維持化療（包括MA，TA，HA）。對兩組患者隨訪1年。

1.3 觀察指標 ①觀察兩組化療后骨髓抑制情況，參考WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準，見表1。②兩組化療增效效果比較，以兩組完全緩解持續時間，中位生存時間等指標進行評價。③隨訪1年，統計兩組患者復發率。

表1 骨髓抑制的分度Table 1 Division of myelosuppression

1.4 統計學方法 選用SPSS 20.0統計學軟件，計量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用例數（n）表示，計數資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組化療治療效果 觀察組患者DOR和中位OS分別為12個月和24個月，對照組分別為6個月、16個月，觀察組均顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者骨髓抑制及復發率比較 隨訪1年后發現，觀察組復發率（44.44%）、死亡率（27.78%）顯著低于對照組復發率（61.11%）、死亡率（44.44%），組間差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。觀察組有16例（88.89%）患者4度骨髓抑制，對照組有10例（55.56%）患者出4度骨髓抑制，兩組患4度骨髓抑制發生率對比有差異有統計學意義（χ2=27.688 5，P＜0.05）。

表2 隨訪1年兩組患者治療療效對比[n（%）]Table 2 Follow up 1 years,two groups of patients curative effect contrast[n(%)]

3 討論

AML是常見的血液惡性腫瘤，雖然通過誘導化療CR率高達50%～80%，年齡＜60歲的患者CR率高達70%～80%，3年總生產率為50%，但是最終會有50%～70%患者會復發[4]。雖然異基因造血干細胞移植能治愈50%～60%患者，但由于可以開展移植的基層醫院并不多，所以絕大多數CR患者還是需要通過化學治療來延長生存期[5]。緩解后治療的目的是爭取在腫瘤細胞產生耐藥性之前，將體內剩余的白血病細胞消滅，延長生存，減少復發[6-7]。研究顯示[8]，如果不行鞏固治療，AML中位緩解時間只有4個月，因此緩解后治療重要性大于誘導緩解，化療劑量更大。

根據成人急性髓系白血?。ǚ茿PL）中國診療指南（2017年版），年齡≥60歲；此前有MDS或MPN病史；治療相關性/繼發性AML；高白細胞計數（WBC≥100×109/L）；合并CNSL；伴有預后差的染色體核型或分子遺傳學標志；誘導化療2個療程未達完全緩解[9]。以上治療方式為理想治療模式，但基礎醫院卻沒有臨床試驗參加和條件，所以需要一種強烈的鞏固強的化療方案。

氟達拉濱是一種核苷抑制物，其在血液中可迅速脫去磷酸，由載體介導進入細胞，然后通過脫氧胞苷激酶磷酸化轉為活性F-Ara-ATP，可有效抑制DNA、蛋白質合成和RNA轉錄，所以可運用于rrAML治療[10]。本院于2010年9月開始對18例經蒽環類加標準量的阿糖胞苷1～2個療程CR的患者，用FA方案治療1～2個療程，對比中劑量Ara-C18例患者發現：觀察組患者4度骨髓抑制的發生率高于對照組，中性粒細胞計數＜0.5×109/L和血小板＜20×109/L持續時間長，但DOR和OS延長，所以作者認為無條件開展移植的基層醫院可以嘗試本方案。

綜上所述，采用氟達拉濱聯合中劑量阿糖胞苷方案治療經誘導緩解化療方案誘導完全緩解的AML患者，可以明顯降低患者復發率、死亡率，盡管骨髓抑制明顯，且不會提高感染率，具有臨床意義。