百令膠囊對彌漫性毒性甲狀腺腫病療效及遠期預后的影響*

丁 萌，楊立娜，解少偉，段 魏，弓麗敏，侯書鵬

（河北省涿州市醫院內分泌科，河北 保定 072750）

彌漫性毒性甲狀腺腫病（Graves′disease，GD）屬于伴有甲狀腺功能亢進和彌漫性甲狀腺腫的器官特異性自身免疫性疾病，其基本特征為甲狀腺組織增生肥大、組織內淋巴細胞廣泛浸潤和血液中甲狀腺自身抗體高滴度表達，常伴有眼部結締組織及皮膚等病變［1］。近年來，GD發病率逐年上升，占全部甲亢的85%，發病機制多與遺傳、環境和體液及細胞免疫異常等有關［2］。抗甲狀腺藥物（ATD）是GD患者的首選治療方式，但復發率高［3］。將百令膠囊（冬蟲夏草菌粉）應用于自身免疫疾病中，可有效調節機體免疫功能，對肝腎等有一定保護作用［4］。本研究中應用百令膠囊治療GD，以探討其對患者甲狀腺自身抗體、甲狀腺功能及遠期預后的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合Graves病診斷標準［5］，經甲狀腺超聲確診為甲狀腺Ⅰ度、Ⅱ度彌漫性腫大；首次發病；年齡18～60歲；入組前無131I及ATD治療史；本研究經醫院醫學倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。

排除標準：合并甲狀腺結節；其他原因所致甲亢；復發性GD；伴有甲狀腺Ⅲ度腫大及（或）浸潤性突眼；合并甲亢性心臟顫動或心臟病；肝腎功能不全；精神疾病或認知功能不全；合并癌癥；既往免疫抑制治療史；甲亢危象；甲亢伴有重癥肌無力；妊娠期，哺乳期；對本研究所用藥物有禁忌證，過敏體質。

剔除標準：受試、隨訪期間退出試驗或失訪；治療依從性差。

病例選擇與分組：選取我院門診內分泌科2014年7月至2017年1月收治的GD患者84例。遵循密封信封法隨機分為百令膠囊組（A組）和ATD組（B組），各42例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

1.2 方法

B組給予常規抗甲狀腺藥物治療，甲巰咪唑片（Merck KGaA，進口藥品注冊證號 H20160063，規格為每片10 mg），每次20 mg，每日2次，酌情加用普萘洛爾或B族維生素，治療4～6周，甲狀腺功能基本恢復正常后，給予甲巰咪唑每次20 mg，每日1次；治療16周后，調整藥量為甲巰咪唑每次10 mg，每日1次；待治療48周后進入停藥準備階段，調整藥量為甲巰咪唑每次5 mg，每日1次；治療至52周結束，治療周期共52周。A組在B組基礎上加用百令膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字Z10910036，規格為每粒0.5 g）每次2 g，每日3次，治療周期同B組。

表1 兩組患者一般資料比較（n=42）

1.3 觀察指標

實驗室生化指標：于治療前后清晨采集患者空腹靜脈血，離心分離，冷藏待檢。應用全自動電化學發光免疫分析系統及配套試劑檢測甲狀腺自身抗體［血清促甲狀腺素受體抗體（TRAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）］水平和甲狀腺功能指標［血清促甲狀腺素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）］水平；采用免疫比濁法檢測血清胱抑素 C（CysC）水平；采用雙抗體酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法檢測血清中 Toll樣受體 4（TLR4）、核因子 -κB（NF-κB）、人轉化生長因子 β1（TGF-β1）水平；應用流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群CD4+，CD8+細胞的含量，計算 CD4+／CD8+值。

遠期預后：治療52周后，進入停藥觀察階段，囑患者定期門診復查，每2個月進行1次甲狀腺功能檢查。隨訪時間為1年，隨訪期間觀察復發情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS19.0統計軟件分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，行 t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗、連續矯正 χ2檢驗、fisher精確概率檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表6。

表2 兩組患者血清TRAb及TPOAb水平比較（X ± s，n=42）

表3 兩組患者甲狀腺功能比較（X ± s，n=42）

表4 兩組患者血清CysC，TLR4，NF-κB，TGF-β1水平比較（X ± s，n=42）

表 5 兩組患者 CD4+，CD8+，CD4+／CD8+比較（X ± s，n=42）

表6 兩組患者停藥后不同時間段復發率比較［例（%），n=42］

3 討論

GD是在遺傳易感基礎上，因環境因素（如感染、精神創傷、應激等）和內源性因素（免疫功能損傷）相互影響導致的結果，由于患者抑制性T淋巴細胞（Ts細胞）的免疫調節功能障礙，打破免疫活性細胞的動態平衡，導致Ts細胞含量減少及功能失調，輔助性T淋巴細胞及B淋巴細胞增加，從而導致大量抗甲狀腺抗體如TRAb 與 TPOAb 等產生［1，6］。闕鳳連等［7］報道，TRAb 及TPOAb等抗甲狀腺抗體存在高水平表達情況，是導致GD發病及病情進展的重要因素之一。TRAb是淋巴細胞分泌的多克隆抗體，可作用于TSH受體的不同結合點，促進甲狀腺細胞合成環磷酸腺苷（cAMP）生成，繼而可激發胞內的損傷級聯反應，刺激甲狀腺興奮及甲狀腺濾泡生長，導致甲狀腺激素高水平表達及甲狀腺功能亢進；而過量TPOAb可激活致敏性T細胞殺傷力及細胞毒性作用等，繼而可導致甲狀腺濾泡病理性損傷及甲狀腺功能障礙［4，8］。盧澤芬等［9］指出，降低 TRAb 及 TPOAb等抗體滴度是打斷甲狀腺自身免疫反應的關鍵，可有效糾正甲狀腺功能紊亂。

甲巰咪唑為臨床應用廣泛的ATD藥物，治療GD療效確切，可直接作用于甲狀腺濾泡細胞，抑制其活性，避免甲狀腺激素過量分泌，從而提高TSH水平，改善甲亢癥狀，但GD患者長期服用，可導致TSH呈高水平表達，從而刺激自身免疫應答，增加GD復發率［10］。GD復發與ATD藥物類型、劑量和療程長短等關系不大，打破機體自身免疫惡性循環和促使甲狀腺功能恢復正常才是治療的關鍵［11］。臨床針對GD的免疫抑制治療藥物較多，如環孢霉素A、糖皮質激素等，但由于其藥物不良反應大，故不被臨床推廣。百令膠囊屬于由人工蟲草菌絲體成分發酵而成的傳統中藥制劑，可對機體免疫系統進行不同層次的調節，同時還具備抗氧化、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗疲勞等作用。本研究結果發現，百靈膠囊可有效抑制血清TRAb，TPOAb水平，同時還可下調患者血清FT3及FT4水平，上調sTSH水平，改善效果優于單用ATD治療的GD患者，提示百令膠囊可抑制患者甲狀腺自身抗體，從而有助于患者的甲狀腺功能改善，與徐寒松等［6］的報道具有一致性。

GD患者機體常處于高代謝狀態，可導致機體組織細胞分泌過多的CysC，使血清中CysC水平呈高表達［12］。本研究中A組治療后的血清CysC水平明顯下降，且低于B組，說明百令膠囊可有效改善GD患者機體代謝狀態。分析原因，百令膠囊可有效維持溶酶體膜穩定性，降低溶酶體破裂概率，從而保護腎小管，改善機體基礎代謝紊亂；蟲草真菌富含蟲草多糖、核苷酸、氨基酸、蟲草酸等物質，可糾正氨基酸、脂質及蛋白質代謝失衡，促進蛋白質合成，繼而可降低甚至隔絕外來應激刺激，激活抗原遞呈細胞活性，提高機體免疫力［4，13］。

TLR4及NF-κB屬于產生及促進級聯炎性反應的核轉錄因子，可激活炎癥轉錄程序，生成過量的炎性因子，破壞機體免疫系統，參與GD發病及病情進展；而TGF-β1由調節性T淋巴細胞產生，進而有效維持機體免疫耐受性，增強負性調節免疫應答及避免自身免疫發生［14］。A組治療后的血清TLR4及NF-κB水平明顯下降，TGF-β1水平顯著上升，說明百令膠囊可有效改善機體炎性反應，提高機體細胞免疫力，降低機體自身免疫性損傷發生率。A組患者的T淋巴細胞亞群有明顯改善，且均優于B組患者，進一步說明百令膠囊可調節GD患者自身免疫反應，降低甲狀腺抗體高滴度，從而利于疾病歸轉，與劉攀等［1］的研究結果一致。此外，A組1年內復發率明顯低于B組，說明百令膠囊可降低GD復發率，改善患者遠期預后。

綜上所述，百令膠囊治療GD，可有效調節患者機體免疫系統功能，抑制甲狀腺自身抗體生成，降低GD復發率，利于甲狀腺功能改善及遠期預后。