化學(xué)治療與靶向治療先后順序?qū)ξ鼰熗砥诜蜗侔┋熜У挠绊?

程謨朝，徐姝麗，劉 濤，姚洪瑩，孫國瑞，王琦超，唐淑紅

（遼寧省大連市第五人民醫(yī)院，遼寧 大連 116021）

肺癌是臨床常見惡性腫瘤，居男性惡性腫瘤發(fā)病首位，女性惡性腫瘤的第3位［1］。表皮生長因子受體（EGFR）是一種跨膜酪氨酸激酶受體，40% ～50%的肺腺癌患者存在EGFR突變［2-3］。目前，EGFR的酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）是臨床治療EGFR突變晚期肺癌的一線藥物，可顯著降低疾病進展或死亡風(fēng)險，提高5年生存率［4］。吸煙作為肺癌發(fā)生的一個重要危險因素，其對EGFR-TKIs治療EGFR突變晚期肺癌的療效也有一定影響。有研究發(fā)現(xiàn)，與吸煙肺癌患者相比，非吸煙肺癌患者接受EGFR-TKIs治療后有更好的近期有效率［5］；可獲得更長的無進展生存期 （PFS）［6］。可見，有吸煙史的EGFR突變患者接受EGFR-TKIs治療效果有限，與化學(xué)治療（簡稱化療）治療相比，不一定獲益更多［7］。本研究中比較了先TP方案誘導(dǎo)化療再靶向治療與靶向治療至進展時接受TP方案化療兩種方案的治療效果，以及對EGFR基因突變吸煙晚期肺腺癌患者生存情況的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：穿刺活檢病理檢查確診為肺腺癌，Real-time RCR檢測EGFR示19和21外顯子突變；TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期；有吸煙史；無嚴重肝、腎、心等臟器功能不全及造血器官疾病、自身免疫性疾病；生活質(zhì)量評分（PS）評分為0～1分；預(yù)計生存周期超過3個月；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者知情治療方案并簽署知情同意書，根據(jù)患者意愿決定其繼續(xù)或終止治療。

排除標準：無明確病理診斷或EGFR突變情況不明；對本研究中所用藥物過敏；未控制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；胃腸道疾病。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2014年10月至2017年8月收治的不能手術(shù)的EGFR突變吸煙晚期肺腺癌患者60例，采用隨機數(shù)字表法分為A組和B組，各30例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=30）

1.2 方法

A組患者先給予TP方案化療，即紫杉醇（PTX，哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20057878，規(guī)格為每支 5 mL ∶30 mg）170 mg／m2，靜脈滴注，第 1 天；順鉑（DDP，錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準字H21020212，規(guī)格為每支 20 mg）25 mg ／m2，靜脈滴注，第1～3天；21 d為1個化療周期，化療4～6個周期后；再給予埃克替尼（DDP，貝達藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20110061，規(guī)格為每片 125 mg）125 mg，每日 3 次，持續(xù)服藥至疾病進展或難以耐受不良反應(yīng)時給予TP方案化療，如化療期間出現(xiàn)進展或不耐受則進入靶向治療。B組患者給予埃克替尼125 mg，每日3次，持續(xù)服藥至疾病進展或難以耐受不良反應(yīng)時給予TP方案化療。

1.3 觀察指標

觀察兩組近期療效，參照實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1 ）評價療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）。其中，CR+PR 為疾病客觀緩解，CR+PR+SD為疾病控制。B組以21周為1個周期，化療2個周期后，評估近期療效；A組以B組2個周期時間段為療效評估時間點。隨訪至2018年8月31日，觀察靶向治療和化療完成情況。隨訪終點為患者死亡或截止時間，記錄兩組患者的PFS（從隨機化分組到第1次發(fā)生腫瘤進展或死亡時間）及治療期間出現(xiàn)的毒副反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計數(shù)資料用率（%）表示，采用 χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法曲線進行生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4及圖1。A組所有患者均接受化療，預(yù)計化療周期為4～6個；其中5例化療期間進展提前進入靶向治療，其余均完成4～6個化療周期，平均4.9個周期；26例接受靶向治療，維持時間為 3.0～18.0個月，平均10.0個月。B組所有患者均接受靶向治療，維持時間為 3.0～17.5個月，平均 6.8個月；其中22例接受化療，周期為1～8個，平均2.7個周期。兩組患者的化療周期及靶向治療維持時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。目前，兩組尚未產(chǎn)生中位總生存時間（OS），患者仍在進一步隨訪中。

表2 兩組患者近期療效比較［例（%），n=30］

表3 兩組患者PFS情況比較（n=30）

表4 兩組患者毒副反應(yīng)比較（例）

3 討論

圖1 兩組患者PFS比較

目前，國內(nèi)外指南推薦，EGFR-TKIs作為EGFR突變肺癌的一線治療方案，獲益患者可考慮EGFR-TKIs類藥物維持治療。據(jù)報道，在EGFR突變的晚期肺腺癌患者中，接受EGFR-TKIs治療的患者較化療患者獲益更多［8-9］。

吸煙是肺癌發(fā)生的主要危險因素。VAID等［10］研究指出，20歲以下開始吸煙，吸煙不少于20年、每天吸煙不少于20支是肺癌高危人群。歐美國家調(diào)查顯示，90%的男性肺癌和75%～85%的女性肺癌可歸因于吸煙，亞洲國家男性肺癌歸因情況與歐美相似，女性肺癌（25% ～50% ）低于歐美國家［11］。22% 的 EGFR 突變肺腺癌患者中有吸煙史［12］。WJTOG3405，EURTAC，LUXLung3等的隨機對照研究顯示，與吸煙肺癌相比，非吸煙肺癌患者EGFR-TKIs治療獲益更多；與含鉑兩藥化療相比，吸煙肺癌一線TKI治療并未獲益更多，非吸煙肺癌獲益明顯［13］。王榮等［14］研究指出，與吸煙肺癌患者相比，非吸煙肺癌患者TKI治療有效率更高。本研究結(jié)果顯示，TP方案化療和埃克替尼治療EGFR突變吸煙晚期肺腺癌的近期療效無明顯差異（P＞0.05）。可見，對EGFR突變吸煙晚期肺腺癌來說，TKI與化療的早期療效相當(dāng)。

EGFR-TKIs一線治療晚期肺癌取得了可喜的成績，但相當(dāng)一部分初始對EGFR-TKIs治療有效的患者在中位緩解7～9個月后再次進展并出現(xiàn)EGFR-TKIs耐藥情況，多數(shù)學(xué)者推薦疾病進展后采用含鉑的兩藥聯(lián)合方案治療［15］。現(xiàn)階段，有學(xué)者認為，靶向藥物與化療藥物聯(lián)合在特定的患者群中，可能延長總生存期［16］。RECK等［17］研究指出，化療聯(lián)合EGFR單克隆抗體貝伐單抗可延長非小細胞肺癌（NSCLC）患者PFS；楊衿記［18］對CALGB 30406等的研究顯示，EGFR-TKIs聯(lián)合化療患者較單一EGFR-TKIs治療患者獲益更多。LEE等［19］研究報道，與單一EGFR-TKIs相比，EGFR-TKIs聯(lián)合化療可延長患者PFS，但OS獲益并不明顯。

本研究結(jié)果顯示，A組化療周期及靶向治療維持時間均長于B組，說明先誘導(dǎo)化療后靶向治療EGFR突變吸煙晚期肺腺癌，可讓患者接受更長化療周期及TKI靶向治療維持時間。由兩組生存情況發(fā)現(xiàn)，A組中位PFS長于 B組，2年 PFS率高于 B組（P＜0.05），說明先化療后靶向治療EGFR突變吸煙晚期肺腺癌可延長患者中位PFS。原因可能為：吸煙可導(dǎo)致肺腺癌患者發(fā)生KRAS突變，而KRAS突變會增加EGFR-TKIs耐藥風(fēng)險；先化療可最大限度地殺死腫瘤細胞和耐EGFRTKIs細胞，減輕腫瘤負荷；對吸煙進行一個階段的洗脫期，可為后續(xù)靶向治療增敏；先化療后靶向治療的患者可接受更長的化療周期和EGFR-TKIs維持治療時間；其余原因還有待進一步研究。兩組化療毒副反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異（P＞0.05），可見先化療再靶向治療的用藥安全性較高。

綜上所述，先行誘導(dǎo)化療再給予靶向治療EGFR突變吸煙晚期肺腺癌，可進一步延長化療周期和靶向治療維持時間，延長患者中位PFS，且不會增加不良反應(yīng)。本研究納入樣本量較少，有待開展大范圍、多中心、前瞻性研究，進一步證實該研究結(jié)果，有待延長隨訪時間，觀察兩組患者在總生存期上的獲益情況。