安徽省醫療器械生產許可檢查缺陷項目分析及對策建議

周 冬，張 毅，朱 靜，王烈華，唐世泓

（安徽省食品藥品審評認證中心，安徽 合肥 230051）

原國家食品藥品監督管理總局發布的新版《醫療器械生產質量管理規范》2014年第64號公告（以下簡稱《新規范》）于2015年3月1日正式施行，安徽省于2015年10月1日正式啟動《新規范》檢查工作。2018年1月1日起《關于醫療器械生產質量管理規范執行有關事宜的通告》（2014年第15號）規定正式實施，要求所有醫療器械生產企業應當符合《新規范》，近年來，我省醫療器械企業申請生產許可檢查數量大幅增長。本研究中統計并分析我省42家次醫療器械生產企業現場檢查情況，針對我省施行《新規范》過程中存在的主要問題和缺陷［1-4］，提出相應的對策和建議。現報道如下。

1 總體情況及缺陷項目

1.1 總體情況

產品類別：按現行醫療器械分類目錄，42家次企業現場檢查共涉及17大類產品，生產企業數量及產品分類結果見表1。

企業類型：醫療器械生產企業按照基本類型，包括有源醫療器械、無源醫療器械和體外診斷試劑，42家次檢查企業類型分布見圖1。

檢查依據：醫療器械生產許可檢查依據為《新規范》《醫療器械生產質量管理規范附錄無菌醫療器械》《醫療器械生產質量管理規范附錄體外診斷試劑》，以及2018年1月1日實施的《醫療器械生產質量管理規范附錄定制式義齒》，42家次檢查中定制式義齒企業共檢查12家次，占28.57%，檢查依據分布見圖2。

表1 被檢查企業生產產品類別情況（n=42）

圖2 檢查依據分布

檢查評估標準：《關于印發醫療器械生產質量管理規范現場檢查指導原則等4個指導原則的通知》（食藥監械監〔2015〕218號）中規定，在醫療器械生產許可現場檢查中，未發現企業有不符合項目的，建議結論為“通過檢查”；發現企業關鍵項不符合要求的，或雖然僅有一般項不符合要求，但可能對產品質量產生直接影響的，建議結論為“未通過檢查”；僅存在一般項不符合要求，且不對產品質量產生直接影響的，建議結論為“整改后復查”。

檢查結果：經對檢查組現場檢查報告及整改情況進行綜合評定，確定33家次企業生產許可檢查申請符合醫療器械生產質量管理規范和相關附錄要求。

1.2 缺陷項目概況

缺陷項目數量：42家次檢查共發現缺陷項目456項，關鍵項16項，一般項440項（一般項中可能對產品質量產生影響的有5項）；單次檢查發現關鍵項最多4項，最少1項；一般項最多18項，最少5項；平均每家次檢查發現缺陷約11項。缺陷項目中405項不符合《新規范》要求，平均每家次發現缺陷約10項，51項不符合《新規范》相關附錄要求，平均每家次發現缺陷約1項。

缺陷項目分布：見表2。

關鍵項情況：現場檢查發現的16項關鍵項和5項可能對產品質量產生影響的一般項涉及《新規范》《醫療器械生產質量管理規范附錄體外診斷試劑》，詳見表3。

缺陷項目出現頻次：此次檢查發現的456項缺陷項目中，出現7次以上的條款都屬于《新規范》，共24條，未涉及規范相關附錄條款，共301項缺陷，占總缺陷項目數的66.01%，排名前10位的高頻次一般項統計結果見表4。

2 主要問題與原因分析

2.1 機構與人員

主要問題：管理者代表和部門負責人不能有效執行體系文件；企業負責人及關鍵崗位人員對質量管理體系和醫療器械法律法規理解不到位；組織機構設置不合理。

表2 缺陷項目構成情況

原因分析：一是企業負責人未能履行產品質量第一責任人的職責，在質量方針和質量目標制訂、人力資源保障方面未能履責；二是未結合崗位開展針對性的培訓，包括法律法規、程序文件和崗位作業指導書等；三是內審工作流于形式，很多問題未及時發現，造成體系要素不受控，管理混亂。

2.2 廠房與設施、設備

主要問題：有源企業生產區與檢驗區未有效隔離；定制式義齒企業生產設施設備不能滿足生產需要；設施設備布局不合理；倉儲區和危險品存放區管理不規范；未進行生產設備驗證；設備無使用、維護維修記錄和狀態標識；檢驗設備無自校記錄，檢驗儀器超過有效期或檢定證書過期。

原因分析：一是有源企業生產廠區面積普遍較小，在功能區域設置時不能有效隔離生產和檢驗操作區，易交叉；二是定制式義齒企業廠房老舊，設施設備落后；三是設備使用管理職責未明確到責任人，標識管理意識不強；四是檢驗設備未制訂校準和檢定計劃，質檢員對檢驗設備的自校管理存在認識偏差，自校過程不規范。

2.3 文件管理

主要問題：質量手冊未依據產品特點和風險列出不適用條款；生產崗位不能獲得作業指導書；文件未按文件控制程序進行管理；文件內容與現行法律法規相脫節；文件控制程序中未制訂電子文件管理要求；記錄不規范，存在批號涂改情況。

原因分析：一是對文件系統的建立和管理停留于書面形式，人員執行力不佳，文件可操作性不強；二是對文件管理和記錄管理要求培訓不到位，管理層人員不熟悉文件體系，關鍵崗位人員不熟悉程序文件和作業指導書內容；三是未及時宣貫和培訓新規范要求，質量管理體系文件修訂不合理。

表3 關鍵項缺陷統計結果

表4 排名前10位的高頻次一般項缺陷統計結果

2.4 生產管理和質量控制

主要問題：未對特殊過程參數進行確認；生產工序驗證報告中無關鍵參數驗證數據；生產過程用計算機軟件未進行驗證；生產設備編號管理混亂；批記錄內容不完整；未建立出廠檢驗操作規程；自校規程無試驗方法和要求，未對自校設備做出規定；未建立質量控制程序；檢驗設備無使用記錄；過程檢驗記錄不全，不能有效反映檢驗過程；原料進貨檢驗記錄與檢驗操作規程不一致；質檢員隨意搬動檢驗儀器。

原因分析：一是生產質量管理水平低，特殊過程實際要求與前期工藝驗證存在差異；二是對生產所用軟件的界定和理解存在偏差；三是生產、檢驗記錄內容未能完全符合新規范要求；四是對新規范規定的程序文件內容缺乏清晰認識；五是檢驗人員停留在“能操作”而不是“會操作”，對操作要求理解片面。

3 對策與建議

3.1 建立完備的醫療器械生產質量管理體系

文件體系是建立質量管理體系的基礎，文件是否具備可操作性，規定是否能執行到位，直接決定質量管理體系的運行好壞。文件體系框架和內容應當符合新規范要求。建議企業基于產品特點，從文件的編制、修訂、審核、批準等方面按照文件控制程序嚴格管控，所有管理行為必須履行規定程序，做到有記錄、能追溯。對文件控制的要求進行分解細化，確保各級文件和記錄的原始數據真實、完整和有效，產品生產質量管理過程可追溯［5-6］。應將基于風險的管理理念貫徹到全體職工，讓每位職工認識到只有建立科學完備的質量管理體系，并做到規范運行，才能確保醫療器械產品質量安全、可控。

3.2 強化企業關鍵人員技能考核

企業需要足夠數量且具備相應資質的管理人員和操作人員，穩定、素質優良的人員隊伍是實施新規范的基礎，也是企業長期生存和不斷發展的關鍵。建議進一步加大對關鍵崗位人員的考核、培訓力度，特別是企業負責人、管理者代表和各部門負責人。根據作業指導書對普通員工開展多頻次的實操性培訓，提升關鍵要素“人”的能力，并采用科學的評估方法檢測培訓質量，力求從質量管理意識、崗位操作要點等多維度去理解和把握新規范的精髓，增強全體人員的管理意識、風險意識和責任意識，持續改進生產質量管理水平。

3.3 推進醫療器械產品全生命周期質量風險管理

中共中央辦公廳、國務院辦公廳2017年10月8日印發的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》中提出：加強藥品醫療器械全生命周期管理，醫療器械上市許可持有人須對醫療器械設計開發、臨床試驗、生產制造、銷售配送、不良事件報告等承擔全部法律責任。新規范作為所有企業必須遵循的法規要求，適用于醫療器械全生命周期產業鏈的各階段，通過實施新規范，能保證醫療器械全生命周期各階段的安全、有效。醫療器械產品種類紛繁復雜，生產企業數量眾多，企業規?；潭却笮〔灰?，管理水平參差不齊。建議企業從產品角度出發，基于風險評估生產管理和質量控制的運行情況，確保關鍵工序和特殊過程處于受控狀態，通過嚴格的過程控制和風險識別，確保產品質量安全。生產過程中準確識別關鍵工序和特殊過程，并通過驗證與確認實現對生產環節的把控。推進醫療器械產品全生命周期質量風險管理，采用風險分析的方法確定醫療器械生產風險發生的可能性及嚴重程度，并制訂個性化風險防控措施，確保產品剩余風險可接受，產品整體風險可控［7-10］。

3.4 加強醫療器械生產檢查員專題培訓

隨著國家和省級職業化檢查員隊伍建設的持續推進，今后省級審核查驗部門的工作重心將轉移到各類現場檢查工作中。建議通過加快推進職業化檢查員隊伍建設，發揮職業化檢查員作用，細分檢查員隊伍結構，依據檢查員檢查專長，分類組織開展現場檢查工作［11］。結合我省醫療器械生產企業實際，組織開展各類專題培訓，如無菌醫療器械專題、體外診斷試劑專題、定制式義齒專題、檢查組長工作情況匯報等多種形式的培訓討論會［12］，開展生產檢查模塊專題調研［13］，做到統一尺度，達成共識。提升檢查員基于產品風險檢查的意識，分類研判不同類型企業現場檢查風險要素，明確檢查思路和關注點，真正將現場檢查工作做細做實。