從2018年歐洲高血壓指南及新近臨床研究談β-受體阻滯劑在高血壓中的應用

劉靖

2018-08 -25在歐洲心臟病學會（ESC）年度會議上，ESC聯合歐洲高血壓學會（ESH）制定的新版歐洲高血壓指南（以下簡稱歐洲新指南）正式發布，其全文同步在線發表在ESC官方期刊《歐洲心臟雜志》（European Heart Journal）上［1］。

歐洲新指南并未效仿2017年美國心臟協會（AHA）、美國心臟病學會（ACC）等機構聯合發布的高血壓指南更改高血壓定義的做法［2］，而是維持了既往140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）及以上的高血壓診斷標準。降壓目標水平采用了“移動靶標”（a moving target），即首先所有高血壓患者應將血壓控制在140/90 mm Hg以下，如能耐受，多數患者再進一步降至130/80 mm Hg及以下，后一目標尤其適用于合并冠心病、糖尿病、卒中/短暫性腦缺血發作（TIA）后等高危人群及65歲以下的非老年高血壓患者。這一點又與2017年美國高血壓指南有異曲同工之處［2］。此外，歐洲新指南也不認可2017年美國高血壓指南將β-受體阻滯劑從一線降壓藥物淘汰出局的做法，而是堅持自2003年以來歷次指南修訂所采取的一貫立場，仍然保留β-受體阻滯劑的一線降壓藥物地位，即β-受體阻滯劑和任何其他類型的降壓藥物一樣，均可作為普通高血壓患者的初始治療選擇。由此可見，歐洲新指南既有自己的堅守，又不乏與時俱進。

縱覽歐洲新指南，最大的亮點應當屬于藥物治療策略與流程的變化。歐洲新指南強調多數高血壓患者應采用初始兩藥聯合的治療策略，流程上則采用了類似早先英國國家臨床優化研究所（NICE）/英國高血壓學會（BHS）指南的做法，并結合新近臨床試驗證據加以優化和簡化。盡管血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β-受體阻滯劑、鈣拮抗劑（CCB）及利尿劑均可作為一線降壓藥物選擇，但歐洲新指南建議多數患者應采用ACEI/ARB+CCB/利尿劑的聯合方案作為初始治療，如血壓仍未控制則采用ARB+CCB+利尿劑；對于頑固性高血壓患者，應加用低劑量螺內酯，如不耐受可加用其他利尿劑（如阿米洛利）或高劑量其他利尿劑或袢利尿劑，或加用β-受體阻滯劑或α-受體阻滯劑。當然，在合并冠心病、心力衰竭及心率增快等臨床情況時，仍推薦優先使用β-受體阻滯劑。

那么，應如何看待β-受體阻滯劑在高血壓治療指南中的推薦？

美國自1984年全國聯合委員會（JNC）3高血壓指南發布以來建議β-受體阻滯劑同利尿劑一樣，可以作為普通高血壓患者的初始選擇。這一做法直至2003年，JNC7高血壓指南基于降壓降脂減少心肌梗死發作（ALLHAT）研究重新讓利尿劑回歸為無禁忌證的高血壓患者的初始選擇。2013年的JNC8高血壓指南（非官方）推薦利尿劑、CCB、ACEI及ARB均可作為高血壓患者的初始藥物選擇，唯獨不見β-受體阻滯劑。做出上述推薦的理由主要基于氯沙坦干預降低高血壓患者終點事件（LIFE）試驗［3］。該試驗納入近萬名55～80歲高血壓伴左心室肥厚（依據心電圖診斷）的患者，隨機給予氯沙坦或阿替洛爾治療并隨訪5年，結果發現β-受體阻滯劑阿替洛爾組復合LIFE（包括心血管病死亡、心肌梗死、卒中）發生率高于氯沙坦組；該研究顯示，β-受體阻滯劑與氯沙坦相比增加的心血管病復合LIFE主要為卒中。JNC8高血壓指南承認，除LIFE之外，β-受體阻滯劑與其他4類降壓藥的對比研究顯示，β-受體阻滯劑與其他降壓藥物獲益相差不大，或證據尚不足以證明β-受體阻滯劑的作用弱于其他降壓藥物。

英國在全世界范圍內率先將β-受體阻滯劑從既往的一線降壓藥物中淘汰出局。在2006年NICE/BHS指南中特別指出，薈萃分析結果顯示β-受體阻滯劑（以阿替洛爾為主）在降低卒中發生率方面不如其他降壓藥物；β-受體阻滯劑在心肌梗死二級預防方面有效，但在一級預防方面不比其他藥物更好；另外，β-受體阻滯劑還存在減少高血壓患者運動耐量、增加代謝不良反應如降低高密度脂蛋白膽固醇及胰島素敏感性等潛在問題；因而不再推薦其作為無并發癥的普通高血壓患者的一線藥物［4］。

歐洲新指南并不認同英美指南的立場。特別強調就LIFE而言，既往隨機對照試驗及匯總分析顯示，與安慰劑相比，β-受體阻滯劑顯著減少了高血壓患者的卒中、心力衰竭及主要心血管事件；與其他降壓藥物相比，β-受體阻滯劑可以同樣減少主要心血管事件，但預防卒中的作用略差［5］。這一差異可能源自不同藥物間最終降壓效果的微小差異或對中心動脈壓的影響不同。歐洲新指南同時指出，β-受體阻滯劑是一類異質性較大的藥物，不同β-受體阻滯劑之間獲益證據并不一致，如比索洛爾、卡維地洛等在心力衰竭的臨床試驗中可以改善預后，而美托洛爾在心肌梗死患者中證據更為充分，因而不同β-受體阻滯劑不宜互相替代。

歐洲新指南明確指出，β-受體阻滯劑仍可作為無禁忌證（如嚴重心動過緩、支氣管哮喘發作等）的普通高血壓患者的降壓藥物選擇，在合并心率增快、冠心病心絞痛、心肌梗死后、收縮性心力衰竭等特定臨床情況時尤為適用。這是目前關于β-受體阻滯劑在高血壓治療中應用的最為清晰而且客觀的定位。

實際上，作為繼利尿劑之后的第二大類降壓藥物，β-受體阻滯劑用于高血壓治療已有數十年歷史。在早期的臨床試驗（如MRC研究、MAPHY、UKPDS等）及真實世界的臨床研究中積累了較多的有效性及安全性證據。近期一項來自英國醫療保險數據庫涉及10萬例高血壓患者的真實世界研究再一次提供了β-受體阻滯劑降壓安全性甚至有效性的科學記錄［6］。這項研究發現，使用β-受體阻滯劑比索洛爾對高血壓患者進行長達15年的治療，相對于其他降壓藥物顯著降低了全因死亡率，在栓塞、非致死性心肌梗死、卒中風險比方面與非β-受體阻滯劑并無明顯差異。英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS）經過長達20年的隨訪研究顯示，β-受體阻滯劑能夠降低合并超重或肥胖、高血壓的中青年2型糖尿病患者的心血管病病死率；與ACEI相比，β-受體阻滯劑治療可使全因死亡率顯著下降［7］。

盡管上述發表的臨床研究為非隨機對照試驗，可能受混雜因素的影響，但由于樣本量大、隨訪時間長，β-受體阻滯劑對全因死亡率的影響仍不容忽視，值得在后續臨床研究中進一步驗證。

β-受體阻滯劑可以有效對抗交感神經激活，后者是引起高血壓，尤其是中青年高血壓的重要病理生理機制。Framingham 心臟研究發現，舒張期高血壓多見于中青年，與肥胖關系密切；而單純收縮性高血壓多見于老年人，和增齡、動脈硬化相關。對于這兩種類型的高血壓，通常需要不同的治療方案，特別是年輕患者，中心性肥胖和高交感神經興奮性相關，β-受體阻滯劑往往有較好的降壓效果。在2017年ESH“歐洲高血壓與心血管保護”年度會議上，筆者曾就中青年高血壓管理進行過專題報告，在降壓治療策略中建議結合靜息心率（反映交感激活的臨床指標）合理使用β-受體阻滯劑［8］。此外，對于年輕高血壓患者，β-受體阻滯劑在減少死亡、卒中或心肌梗死風險等方面明顯優于安慰劑；而對于年齡大于60歲的高血壓患者，β-受體阻滯劑（主要是阿替洛爾）在減少上述心血管事件風險方面不如其他降壓藥物。近期加拿大高血壓指南就不推薦60歲以上老年普通高血壓患者應用β-受體阻滯劑治療，除非合并冠心病、心力衰竭等特殊臨床情況［9］。這一點值得國內臨床參考。

值得一提的是，高血壓的病理生理涉及多個方面，單一作用機制的藥物，包括對抗交感神經激活的β-受體阻滯劑在內，降壓的有效率通常不會超過1/3。長期以來在眾多國家和地區，包括歐洲在內，高血壓的治療率及治療患者的控制率遠低于預期，一個非常重要的原因在于使用單一降壓藥物的比例過高。而近期美國、加拿大的高血壓控制率已經達到50%～70%，局部區域甚至更高。如美國凱撒整合保健、退伍軍人管理系統等高血壓控制率甚至接近80%，其中的重要舉措就是大力推廣聯合治療〔包括單片復方制劑（SPC）〕。近期我國高血壓的臨床流行病學調查顯示，成人高血壓患者高達2.4億，知曉率為46.9%，治療率為40.7%，控制率為15.3%，盡管較2004發布的數據均有所提升，但仍有超過8成的高血壓患者血壓未得到有效管理［10］。社區是高血壓管理的主戰場，社區/全科醫師是對抗高血壓的主力軍，因而充分了解包括β-受體阻滯劑在內的各類降壓藥物的作用機制、藥理作用和臨床證據，借鑒歐洲新指南積極合理采用優化的聯合方案，將有助于改善血壓控制，提升血壓管理水平。

本文無利益沖突。