泛耐藥鮑曼不動桿菌呼吸道定植如何管理？

祝司霞，龐載元

2010年中國CHINET細菌耐藥性監測表明，鮑曼不動桿菌已經成為重癥監護病房分離最多的G-菌［1］，在臨床標本檢出的G-菌中，鮑曼不動桿菌占前三位或前四位［2-3］，血流感染發生率排到了前四位［4-5］。而在鮑曼不動桿菌感染如此嚴峻的形勢下，隨著廣譜抗菌藥的大量使用，近年來出現了多重耐藥甚至泛耐藥鮑曼不動桿菌（XDRAB），泛耐藥會明顯提高臨床治療的危險性，一旦發生血流感染病死率極高［6］。薛菊蘭等［7］在XDRAB的調查中顯示，XDRAB已經是呼吸道感染的主要耐藥菌株，而且由于醫療機構基礎硬件設施不足、就醫患者數量巨大、醫院對感染有效防控手段的缺失，使耐藥菌在醫療機構就診的患者間廣泛傳播。因此對呼吸道XDRAB定植與感染的預防與治療尤為重要。

1 鮑曼不動桿菌的耐藥形勢

鮑曼不動桿菌耐藥在我國已近乎成了災難性的問題，自2004年以來我國鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥率突然升高，從原來不到10%升高到近50%［8］，并一直居高不下。近年來大型綜合醫院醫院內獲得性肺炎（HAP）的首要致病菌——鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率高達80%左右［9］，更有甚者，出現了XDRAB。XDRAB是指對臨床常用的5類抗生素耐藥而僅對1～2種潛在有抗不動桿菌活性藥物（主要指替加環素和/或多黏菌素）敏感的菌株［10］。鮑曼不動桿菌一旦出現泛耐藥，則意味著目前可以選用的藥物局限在多黏菌素、替加環素等少數藥物。而多黏菌素類藥物的腎毒性及神經系統不良反應發生率高，且多黏菌素存在明顯的異質性耐藥，常需聯合應用其他抗菌藥物［11］。替加環素對耐亞胺培南鮑曼不動桿菌雖有較好的抗菌活性［12］，但血藥濃度、腦脊液濃度低且價格過于昂貴，常需與其他抗菌藥物聯合應用［13］。

有學者用亞劑量頭孢他啶體外誘導20株銅綠假單胞菌敏感株產生耐藥，共誘導25代（25 d）后，所有菌株對頭孢菌素類耐藥，部分菌株對碳青霉烯類耐藥，但對無誘導劑影響的氨基糖苷類及喹諾酮類不耐藥［14］。說明耐藥菌株的產生不是短時間內形成的，其是長時間應用低于正常殺菌劑量的抗菌藥誘導產生的。

本文價值：

鮑曼不動桿菌是呼吸道感染的主要耐藥菌株之一，鮑曼不動桿菌的高感染率與其在呼吸道定植存在明顯相關性，定植菌可能是感染的重要來源和高危因素，而泛耐藥鮑曼不動桿菌（XDRAB）一旦感染將面臨幾乎無藥可治的局面。但目前醫院對XDRAB呼吸道定植管理松懈，且相關文章也鮮見報道。本文首次分析XDRAB呼吸道定植的危害、加強管理的必要性，并提出管理措施，以引起科研人員和臨床醫生對XDRAB呼吸道定植的重視，為相關感染性疾病的預防和治療提供新思路。

2 XDRAB呼吸道定植及其危害

細菌經常從不同環境落到人體，可在體內一定部位定居、生長繁殖，這種現象通常稱為“細菌定植”。呼吸道和大氣相通，上呼吸道經常有不同的細菌定植。雖然細菌定植不是感染，但定植菌可能是感染的重要來源和高危因素，當宿主免疫力下降、發生菌群失調時，定植菌就有可能引起感染。宋娟等［15］報道，鮑曼不動桿菌定植與感染存在明顯相關性，其定植患者該菌的感染率第1周為43.9%，第2周為84.3%，第4周以后為100.0%，并指出定植患者感染率隨住院時間延長而增加。臨床調查資料顯示，鮑曼不動桿菌主要分布于呼吸道中［4-6］，經常在重癥醫學科、神經科、呼吸科造成重癥患者發生肺部感染甚至血流感染等。尤其在呼吸重癥監護病房（RICU），由于RICU患者的病情重、免疫功能低下，且有創操作較多、機械通氣率較高，因此易引起多重耐藥細菌所致呼吸道感染，其中HAP與呼吸機相關肺炎（VAP）尤為多見［16］。

鮑曼不動桿菌在呼吸道定植與其易形成細菌生物膜等因素有關，鮑曼不動桿菌在體外培養后12 h就可以形成生物膜，48 h左右形成成熟生物膜［17］。耐藥菌株一旦形成生物膜，其黏附能力明顯增強，可牢固定植于人體呼吸道等器官，也可定植于醫院的各種導管中，即使進行全面消毒也不能將其完全消除，從而長期存在于院內環境。同時生物膜中的鮑曼不動桿菌對抗生素及機體免疫力的抵抗能力極強，易導致反復遷延性感染，最終對大部分抗菌藥物形成耐藥，易導致感染暴發［18］。

3 XDRAB呼吸道定植管理中存在的問題

XDRAB的大量檢出和引起難以控制的感染問題，主要與其呼吸道定植管理松懈有關，由于其毒力低且常為呼吸道定植菌，其監測和控制管理大多松懈。

目前對XDRAB呼吸道定植的監測管理存在以下問題：一方面是對該菌定植導致的風險認識不足。部分醫護人員的防控意識淡薄，不能正確認識該菌的易感染因素及傳播途徑，重視程度不夠，當收治高危患者時沒有采取必要的隔離和標識，易造成該菌的傳播，形成交叉感染。另一方面是對該菌呼吸道定植監測不力。目前我國對耐藥菌的監測是以被動監測為主，全國細菌耐藥監測網技術方案（2016版）中要求注意收集感染病原菌，盡量排除污染菌與定植菌［19］。但我國呼吸道標本培養目前仍以留痰為主，由于標本大多為患者自己留取，不合格率較高，由于標本不合格，定植細菌的判斷、分離鑒定和藥敏就沒做到位，很容易造成呼吸道定植XDRAB的漏檢，漏檢必然造成管理缺失。由于管理松懈極易造成攜帶有耐藥菌株的痰和排泄物對環境和周圍物品的污染，進而造成耐藥菌株的擴散，形成惡性循環。

4 加強XDRAB呼吸道定植管理

討論XDRAB呼吸道定植管理首先必須認識呼吸道定植清除的必要性，同時還要弄清楚幾個問題：哪些患者需要定植清除管理？怎么管理？哪些患者可以不做定植清除？不做定植清除又將如何加強管理？

4.1 認識XDRAB呼吸道定植管理的必要性 臨床上曾一度認為鮑曼不動桿菌為條件致病菌，毒力與致病力不強，以定植為主，甚至有個別學者主張：“分離到不動桿菌就不要動了”，認為并不需要治療［20］。

筆者認為，細菌處于定植階段雖然不會造成明顯的感染，但一旦機體免疫屏障出現缺陷細菌就會由定植轉變成感染。如當氣道因為其他感染（如病毒）等出現損傷時，在此定植的細菌就有可能乘虛而入，造成感染；又如氣道痰液引流不暢會造成局部細菌的密度升高，增加感染和向外界播散的風險。雖然定植菌不是感染菌，但會因抗生素的篩選而導致更為耐藥的定植菌占主導，一旦感染就會造成治療上的困難，定植患者可通過高頻接觸周圍環境而污染臨近診療區域，繼而成為醫院感染或暴發的初始“儲菌庫”。

近年來，由鮑曼不動桿菌所致的重癥肺炎、敗血癥，甚至腦膜炎越來越常見，在細菌所致菌血癥中鮑曼不動桿菌已排前5位［4-5，9］。微生物流行病學調查結果表明，雖然不動桿菌廣泛流行，但耐藥菌株的克隆數卻很有限［21］，說明人際間傳播是引起流行的最重要因素。

XDRAB在醫院的大量檢出（尤其是在重癥醫學科短期內的頻繁檢出），也不是僅用耐藥率高就能解釋的問題。在耐藥菌已廣泛傳播的情況下，簡單限制抗生素使用，也未必能夠真正有效地控制細菌的耐藥性和耐藥細菌的傳播［22］。

面對當前嚴峻的形勢，是時候討論XDRAB呼吸道定植清除的必要性了。如果不清除定植菌，就會增加定植菌造成感染后的管理成本，超出現有的管理能力（包括醫院的人力、物力、財力等因素），必然造成管理松懈而導致該菌的擴散，引起嚴重的交叉感染問題；但如果全面清除，又會造成很多患者呼吸道菌群失調，也有清除過度的嫌疑。

4.2 哪些患者需要XDRAB定植清除 筆者認為，擴散風險和感染風險高的患者應該行XDRAB呼吸道定植清除［23］，應該包括以下6類患者：需要行人工氣道機械通氣的患者；需要安置插管或行侵襲性操作的患者（如安放導尿管、中心靜脈導管、經鼻胃管及需要行手術的患者）；長期收治在重癥監護病房（ICU）的患者；長期接受廣譜抗菌藥物治療或抗菌藥物治療效果不佳的患者；以住院時間長的老年患者為主的易感人群；創口愈合困難的患者。

4.3 怎樣進行XDRAB定植清除管理

4.3.1 加強呼吸道定植XDRAB監測 首先對以上6類患者加強耐藥菌監測的力度，耐藥監測分主動監測和被動監測，被動監測是目前耐藥菌監測的主要方式，監測方法多為從定點醫院收集菌株分布、耐藥率等信息資料或收集菌株集中鑒定和進行藥敏試驗，再統計分析形成數據發布，因此可以獲得已經發現耐藥現象細菌的流行趨勢，但一般為回顧性分析，耐藥菌監測有滯后期。建議在被動監測期間，可就不同時間或不同區域結果進行比較，如發現耐藥的異常情況，就應由感染科定期或不定期針對被動監測發現的情況做一些主動監測和深入研究，在被動監測和主動監測之間建立橋梁。監測的方法可以采用顯色培養多重耐藥鮑曼不動桿菌快速篩查的方法［24］降低成本進行快速篩查，查到陽性后再進行確認。

而且目前耐藥菌監測管理要求只對合格標本進行檢測，如果痰標本不合格會造成漏檢，即使是合格痰標本如果G-菌量少也會漏檢。針對此種情況首先應該加強對臨床采集標本規范的管理，對于以上6類患者，要求積極規范采樣送檢，即使標本不合格、菌量少，對于XDRAB的監測也不能漏檢。

4.3.2 藥物清除呼吸道定植XDRAB 對于XDRAB，阿米卡星為極少的敏感藥物之一，由于其毒性及藥物在肺內濃度較低，全身靜脈給藥對于多重耐藥的VAP治療效果不佳，而霧化吸入更具吸引力，不少學者通過霧化吸入阿米卡星治療銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌VAP收到良好效果［25-27］，如朱軍東等［28］采用在全身抗感染治療的基礎上，霧化吸入阿米卡星治療鮑曼不動桿菌VAP，結果顯示臨床治愈率高達73.5%，支氣管肺泡灌洗液培養轉陰率高達82.4%，顯著高于對照組（47.1%、55.9%）。可以采用阿米卡星霧化清除呼吸道XDRAB定植。阿米卡星對XDRAB有一定的敏感度，成本低，呼吸道霧化局部濃度高。

還可選多黏菌素或替加環素進行霧化治療［29-30］。有文獻報道中藥單體注射制劑棓丙酯［31］、五味子［32］、中藥雙黃連粉針劑［33］等對耐藥鮑曼不動桿菌有不同程度的體外活性，可以嘗試作為霧化清除定植的藥物選擇。有學者應用醋酸氯己定（醋酸洗必泰）以0.02%水溶液（1∶5 000）漱口，結果顯示可以顯著減少呼吸危重癥患者呼吸道耐藥菌定植［31］，故可以嘗試在行霧化治療之前先用醋酸洗必泰漱口。

4.4 哪些患者可以不用XDRAB定植清除 擴散風險和感染風險較小的患者；或者以上6類患者中因為手術等原因來不及清除定植的患者，或者因為氣道已經切開正在施行搶救治療的患者可以不用清除定植。

4.5 不做定植清除又將如何加強XDRAB定植管理

4.5.1 加強醫護人員手和手機衛生管理 部分醫護人員在為多重耐藥菌感染或定植患者實施診療護理后未進行手衛生，使得醫護人員的手成為多重耐藥菌傳播的重要媒介，故應加強手衛生知識的學習，改善手衛生設施。

值得注意的是，目前在醫療領域手機使用的頻率越來越高，如掛號、就診、報告反饋或是疾病的管理、監測和控制等經常用到手機，醫務人員由于工作和個人生活需要，在醫院內使用觸屏手機在所難免。有報道，醫務人員手機表面的細菌污染率為40%～100%［34］，檢出的細菌種類較多，其中包括鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌等院內感染常見細菌。手機表面存在的潛在致病菌有可能污染醫務人員已經消毒后的手，在診療中導致院內感染的發生，但目前只有少部分醫務人員對手機進行了消毒。使用手消毒液或75%酒精定期擦拭手機表面可以有效清除手機上的細菌。因此，醫務人員除了注意手衛生外還應該提高手機引發感染的防控意識，重視對手機的消毒。

4.5.2 各部門人員配合做好XDRAB的精準化管理各部門及醫務人員應各司其職通過信息化干預手段共同做好XDRAB管理，如醫院檢驗科信息系統（LIS）提示XDRAB信息，臨床醫師看到相關提示后，必須開接觸隔離醫囑，護士執行醫囑，貼隔離標識（包括病例牌及更換藍色隔離床頭卡），清潔工看到藍色隔離床頭卡后，放置黃色醫療廢物袋，配置500～1 000 mg/L含氯消毒劑，對床單元進行至少2次/d的清潔消毒等。會診醫師看到隔離床頭卡后便知曉患者為隔離患者，需要嚴格執行手衛生等隔離防控措施，如放置快速手消毒劑等［35］。患者到功能輔助科室檢查時必須在申請單上備注XDRAB情況，功能輔助科室嚴格執行接觸隔離預防控制措施。在現代化信息系統的幫助下，各部門協同配合，按流程辦事，能避免環節疏漏，盡可能實現精準化管理，提高醫療質量，避免感染的擴散。

綜上所述，定植狀態是發生感染的前驅階段，必須給予高度重視。鮑曼不動桿菌的呼吸系統定植與肺部慢性疾病的發生、發展及急性加重密切相關，因此，要意識到高危患者呼吸道XDRAB定植的風險和危害，發現XDRAB呼吸道定植要區別對待，主動防控可以扭轉被動局面。