腸道菌群在間歇性禁食治療肥胖中的作用研究

汪俊宇，張安仁

隨著人們生活水平的提高和不良飲食習慣的形成，肥胖人群越來越多，肥胖及其相關代謝性疾病已經成為一個較普遍的健康問題。近年來，肥胖與腸道菌群的關系受到學術界越來越多的關注。研究指出，腸道菌群與肥胖的發生發展密切相關，腸道菌群可影響熱量的吸收、碳水化合物的代謝、血脂代謝以及胰島素抵抗等［1-2］；間歇性禁食（IF）是一種新型的飲食干預方法，研究已經證實其能夠有效控制體質量，改善代謝，防止肥胖，且其發揮作用的機制與腸道菌群密切相關［3-5］。本文闡述了腸道菌群在IF治療肥胖中的作用，希望未來通過腸道菌群與IF的結合研究來降低肥胖的發生率。

1 腸道菌群與肥胖的關系

健康人群的腸道內定居著1 000多種細菌，其基因總數約為人體基因數量的100倍，構成了人體消化道內復雜而龐大的微生態系統［6-7］。正常情況下，腸道菌群作為宿主內的共生者，與人體處于動態平衡，其參與人體的消化吸收、能量代謝、免疫調節等生理活動［8-10］。如果這種平衡被打破可引起肥胖等代謝性疾病，而肥胖的發生發展亦可導致腸道菌群發生變化。

腸道菌群在一定程度上會導致肥胖和改善肥胖癥狀。WALKER等［11］為兩組無菌小鼠分別移植來自雙胞胎小鼠中正常小鼠及肥胖小鼠的腸道菌群，實驗表明接受肥胖小鼠腸道菌群的小鼠會增加脂肪而肥胖，接受正常小鼠腸道菌群的小鼠則維持正常狀態；同時，其將正常小鼠的腸道菌群移植給肥胖小鼠，發現肥胖小鼠體質量減輕。KOMAROFF［1］認為肥胖受環境及腸道菌群遺傳因素影響，人體腸道菌群在肥胖中發揮重要作用，腸道菌群可能通過影響熱量的吸收繼而影響肥胖，肥胖也可能反過來影響腸道菌群的組成，其研究發現厚壁菌門與擬桿菌門的比值不僅影響了碳水化合物的代謝，同時影響了短鏈脂肪酸的產生，而血液中乳酸水平增加可導致胰島素抵抗及饑餓素產生的增加，繼而引起肥胖。從腸道菌群豐度來看，TURNBAUGH等［12］通過比較遺傳性肥胖小鼠和同窩瘦小鼠的腸道菌群，發現肥胖與擬桿菌門和厚壁菌門豐度相關，通過宏基因組和生化分析發現這種關系影響小鼠腸道菌群的代謝潛力，肥胖小鼠腸道菌群具有增加從食物中獲得能量的能力，同時給無菌小鼠定植肥胖小鼠腸道菌群會導致其脂肪含量增加，且顯著高于定植瘦小鼠腸道菌群的小鼠。LE CHATELIER等［2］對123名非肥胖和169名肥胖的丹麥人進行腸道菌群分析，發現兩個群體的腸道菌群豐度存在明顯差異，且已知和未知的細菌種屬比例不同，相比高菌群豐度個體，低菌群豐度個體整體肥胖比例更高，胰島素抵抗和血脂異常更為明顯，具有更顯著的炎癥表型；其還發現低菌群豐度群體中的肥胖者的體質量隨時間增加得更多。從上述研究可發現：（1）腸道菌群可能通過影響熱量的吸收繼而影響肥胖，肥胖也可能反過來影響腸道菌群；（2）肥胖與擬桿菌門、厚壁菌門的豐度相關，兩者的豐度會影響腸道菌群的代謝潛力；（3）相對于腸道菌群豐度低的肥胖個體，腸道菌群豐度越高的肥胖個體其機體健康程度相對越高。由此可知，腸道菌群與肥胖發生發展關系密切，尋找調節腸道菌群的正確方法來改善肥胖狀態及機體代謝功能、降低體質量有重要的臨床意義。

2 IF對肥胖的影響

傳統觀念認為肥胖的發生是熱量攝入和消耗不平衡的結果，只要減少熱量攝入，增加熱量消耗就可以減輕體質量，但這種方法對肥胖治療效果不理想且易反彈［13］。近10年來，一種新型的熱量限制（CR）方法——IF體現出了其治療肥胖的顯著作用，其是一種以自由飲食和禁食交替進行并不斷循環的飲食干預方法，主要包括交替禁食、隔日禁食（EODF）、5∶2飲食、限時禁食（TRF）和餐間禁食（ITAD）等方式，在肥胖的防治中逐漸被人們所認識［14-18］。HUTCHISON等［3］將88名超重婦女隨機分配到4個飲食組：IF 70組（進行每周3 d攝入70%熱量的隔日IF）、IF 100組（進行每周3 d攝入100%熱量的隔日IF）、DR 70組（進行每天攝入70%熱量的持續CR）和對照組（每天攝入100%熱量），干預8周，結果顯示，與DR 70組、IF 100組相比，IF 70組體質量、脂肪量、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和非酯化脂肪酸顯著降低，IF 100組較對照組減掉更多的體質量和脂肪。IF中的EODF能夠刺激白色脂肪組織內形成具有棕色脂肪細胞特征的米色脂肪，并且能夠顯著改善肥胖狀態和胰島素抵抗、脂肪肝情況［4］。TREPANOWSKI等［5］研究顯示，EODF 對代謝健康的肥胖成人的體質量降低、體質量維持、心臟保護有著積極的促進作用。也有研究表明，IF中的ITAD能夠促進能量消耗，降低脂質水平，抑制糖異生，防止肥胖相關的代謝缺陷，其機制是通過ITAD進食方式來促進肝臟、脂肪組織等特異性自噬而產生系統性益處［19］。

3 IF可重塑肥胖宿主腸道菌群

近兩年來的研究表明，IF在治療肥胖等代謝性疾病的同時，其干預對象的腸道菌群的多樣性及豐度亦發生明顯變化；IF治療肥胖的研究指出，與正常進食組相比，IF組厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、柔膜菌門等發生顯著變化，其中厚壁菌門的相對豐度增加，而擬桿菌門、放線菌門、柔膜菌門的相對豐度減少［4］。容祖華等［20］研究發現，IF能夠重塑老年前期肥胖大鼠腸道菌群，主要表現為IF增加了螺桿菌科、YS2、RF32的相對豐度，減少了乳桿菌屬、韋榮球菌科、羅氏菌屬和RF39等的相對豐度。WANG等［21］研究發現，IF改變肥胖小鼠腸道菌群，增加乳桿菌和雙歧桿菌等有益菌屬的相對豐度，減少螺桿菌屬的相對豐度。

IF為何會重塑肥胖宿主的腸道菌群呢？IF給干預對象帶來的主要變化包括：（1）改變飲食習慣；（2）減少熱量攝入。研究表明，飲食作為影響腸道菌群的重要因素之一，能夠快速改變腸道菌群結構及功能［22-24］。DAVID等［25］的研究表明，飲食習慣的改變會影響腸道菌群的多樣性及豐度，并且長期飲食習慣的改變會使腸道菌群的組成結構發生不可逆的變化。而FABBIANO等［26］、DUSZKA等［27］的研究表明，CR能夠重塑腸道菌群的多樣性及相對豐度，從而改善宿主的代謝能力。根據上述證據不難發現，IF作為一種飲食干預療法，其既改變了治療對象的飲食習慣，同時又限制了治療對象的熱量攝入，可能是腸道菌群重塑的直接原因。

4 腸道菌群在IF治療肥胖中發揮介導作用

目前，相關研究已經證明IF能夠誘導腸道菌群重塑，而重塑的腸道菌群在IF治療肥胖中發揮著重要的介導作用［4，21，28-29］。LI等［4］研究證實白色脂肪棕色化是近年來發現的能夠促進機體內脂肪代謝的重要途徑之一，EODF是通過重塑腸道菌群來誘導白色脂肪組織發生棕色化，進而改善代謝綜合征相關的表型，其發現清除腸道菌群后的小鼠會抵抗EODF誘導的白色脂肪棕色化現象，而將EODF干預后的供體小鼠的腸道菌群移植到清除腸道菌群后的受體小鼠體內，其白色脂肪棕色化現象會被激活；同時，小鼠的代謝狀態得到一定改善，這更進一步證明了EODF誘導白色脂肪棕色化依賴于腸道菌群的作用。WANG等［21］研究發現，抗生素顯著耗損小鼠腸道菌群，與正常小鼠相比，抗生素干預小鼠進行IF時脂肪減少較少，可能與腸道菌群減少以及代謝率降低有關，同時其發現移植IF小鼠的糞菌給肥胖小鼠，可改善高脂飲食誘導的小鼠肥胖和脂肪肝等代謝問題。ZARRINPAR等［28］研究發現，飲食誘導的肥胖能夠擾亂腸道菌群節律，TRF能夠修復因飲食不規律引起的腸道菌群節律紊亂從而改善代謝，減輕體質量。CHEN等［29］發現馬里乳桿菌APS1與IF結合可加速小鼠減少能量攝入和脂肪積累，改善脂肪肝；同時發現兩者結合可促進腸道菌群向肥胖前狀態轉化、肥胖相關菌群代謝產物改變、短鏈脂肪酸增加及血清中11種代謝物水平改變，繼而調節脂代謝、增加能耗、抑制食欲。

從以上結果可以看出：（1）IF能誘導肥胖宿主的腸道菌群發生顯著變化；（2）腸道菌群與IF關系密切，腸道菌群在IF改善肥胖癥狀、促進機體代謝水平中發揮著重要的介導作用。

5 腸道菌群與IF結合研究肥胖具有臨床轉化潛能

IF、腸道菌群與肥胖三者存在密切聯系，IF不僅能重塑肥胖宿主的腸道菌群，而且可改善機體代謝功能，在治療肥胖中發揮顯著作用。IF與腸道菌群結合研究目前大多處于基礎研究階段，但仍具有臨床應用的巨大潛能，故將腸道菌群與IF結合研究具有重要的臨床意義。

目前的臨床研究發現，IF治療肥胖療效雖然明確，但絕大多數受試者依從性不高，因此限制了其在臨床及生活中的應用［15］。那么，是否可以通過改變腸道菌群來發揮IF的治療作用呢？筆者在這里提出了3個假設：（1）能否進一步深入研究去發現在IF治療肥胖中起到關鍵作用的特定菌群，然后通過研發新型菌群制劑來調節腸道菌群繼而達到IF的治療效果。（2）進一步研究IF重塑腸道菌群后，腸道菌群發揮作用的具體機制，通過其他治療途徑（如藥物、微生態制劑）來達到與腸道菌群作用類似的效果。（3）采用糞菌移植來治療肥胖。一項臨床研究將瘦受試者的糞菌移植到肥胖受試者腸道內，發現糞菌移植能在一定時間內產生改善代謝的效果，且與肥胖受試者自身的菌群多樣性相關，其菌群多樣性越低，代謝的改善效果越明顯［30］。糞菌移植已逐漸應用于臨床治療，包括艱難梭菌感染、潰瘍性結腸炎、腸易激綜合征（IBS）、功能性便秘以及肝臟疾病等［31-37］，雖然糞菌移植治療肥胖還沒能大規模地在臨床上應用，但其不失為一個有效途徑。因此，深入研究腸道菌群與IF間的相互聯系至關重要，或許將來會研制出一些能夠加快臨床轉化并且易于推廣的治療方法。

6 小結及展望

綜上所述，腸道菌群在肥胖的發生發展中起著重要作用，通過IF重塑腸道菌群，發揮腸道菌群的介導作用以改善肥胖癥狀是IF治療的最終目的。IF作為一種飲食療法，其使受試者的飲食習慣改變以及熱量攝入減少，從而達到治療肥胖的目的，其安全性及有效性已經得到臨床試驗的證實［16-19］。但由于受試者在IF的治療過程中存在依從性不高等情況，故在IF治療肥胖等代謝性疾病的相關研究中，不僅要關注IF的治療效果，同時也應該多關注腸道菌群發揮的作用，通過二者結合研究或許可以研制出一些易于推廣的治療方法。