納布啡在骨科手術麻醉鎮痛中的研究進展

（內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院 麻醉科，內蒙古 包頭 014010）

理想的鎮痛藥為鎮痛強、副作用小、多次使用不引起成癮性及安全度高。κ激動作用的阿片類藥物納布啡（Nalbuphine,Nal），因其藥理作用受到業界高度關注[1-3]。Nal用于中度至重度疼痛，補充其他疼痛治療不足時用藥；而未獲批準Nal的應用，如分娩鎮痛和阿片類引起的尿潴留、呼吸抑制及瘙癢等[4]。本文對Nal藥理特性、動物實驗及骨科圍麻醉手術期間鎮痛使用情況進行闡述，探尋新途徑用藥方式依據，為臨床應用提供參考。

1 藥理特性

LARSEN等[4]認為，Nal混合激動劑注射適宜質量濃度為 10 mg/ml或 20 mg/ml，成人推薦劑量 10 mg/（70 kg·次），單次最大劑量20 mg/次，合計最大劑量160 mg/d，如阿片依賴者予1/4成人量，應觀察是否可能出現阿片類戒斷現象。Nal常見的副作用為鎮靜、出汗、惡心嘔吐、眩暈、嘴干及頭疼等；少見的副作用為中樞神經系統緊張不安、抑郁、躁動、欣快、漂浮感、敵對、做夢、混亂、模糊、幻覺、煩躁、沉重感、麻刺感及非現實感等，其發生率≤1%；心血管系統出現血壓變化、心動過緩；消化系統出現腹部疼痛、消化不良及苦味；呼吸系統出現呼吸抑制、呼吸困難及哮喘；皮膚顯現瘙癢、發熱、蕁麻疹及過敏現象等；與苯二氮卓類藥物或中樞神經系統抑制藥聯合使用出現過度鎮靜、呼吸抑制及昏迷，甚至死亡；老年人呼吸微弱者慎重使用。納洛酮可以逆轉Nal副作用，其禁忌使用：顯著地呼吸抑制、哮喘、可疑腸梗阻及Nal過敏者。應用Nal加量者建議監護24～72 h。

DAVIS 等[5]報告，Nal 10 mg與嗎啡 10 mg 有等同的鎮痛作用，Nal靜脈控制性鎮痛劑量1～3 mg/h，1 mg/20 min。Nal是弱 μ 受體拮抗劑，2.5～5.0 mg逆轉阿片引起的瘙癢、尿潴留、呼吸抑制及腸道蠕動減慢等不減輕鎮痛；不導致膽道痙攣或絞痛及低血壓；不減少心輸出量；不延長Q-T間期，可用于急性心肌梗死及心血管疾病患者。與血管加壓素同時使用，易通過血腦屏障迅速產生鎮痛。經葡萄糖醛酸轉移酶代謝，很少出現藥物交互作用，腎衰竭患者血漿濃度達85%時，可減量使用，

2 動物實驗

SMITH等[6-7]大鼠實驗表明，阿片μ激動劑導致阿片和可待因之間的交叉致敏化現象。阿片κ激動劑Nal不引起阿片和可待因間的交叉致敏化作用，推斷可能為Nal μ受體作用少和κ受體作用多及少量的δ受體激動劑作用。μ受體和κ受體在功能上對阿片類物質介導的運動活性和致敏化過程起相反作用。研究進一步證實，阿片μ和κ的作用下，可卡因的大鼠運動逐漸增加，Nal可使其大鼠的運動降低，削弱可卡因行為增強的作用[8]。

SHIN等[9]研究推測，小鼠實驗Nal以強啡肽為內源性配體，通過增加多巴胺對調節小鼠行為敏化和戒斷癥狀有特異性作用。BANKS等[10]發現，恒河猴5-羥色胺能系統調節傷害感受，5-羥色胺攝取抑制劑氯米帕明可以增強Nal的熱傷害痛鎮痛效應及辣椒素引起的痛覺過敏現象，中等比例劑量的氯米帕明即可使Nal的鎮痛作用提高。NARVER等[11]分析探討Nal對小鼠的鎮痛作用，認為可改善小鼠軀體和內臟疼痛，具有廣泛的皮下注射給藥安全劑量。與非甾體抗炎藥不同，Nal不拮抗前列腺素，表明Nal可能是其他疼痛狀況的有效鎮痛劑。KICK等[12]比較Nal 10 mg/kg在雄性小鼠皮下或腹腔給藥的藥代動力學特征，皮下給藥比腹膜內能更迅速地吸收，皮下給藥后從時間0到不再測到與從時間0到藥理上完全排出的曲線下面積均高于腹腔給藥，但表觀清除率和表觀分布容積低于腹腔給藥，表明Nal可能成為急性疼痛治療的候選藥物。van NIEL等[13]動物實驗綜述研究，給鼠先皮下注射嗎啡 5 mg，后皮下注射 Nal 10 mg/kg或25 mg/kg拮抗部分嗎啡產生的鎮痛效果，當Nal增加到75 mg/kg或100 mg/kg時產生的鎮痛作用相當于協同。Nal可防止連續4 d使用嗎啡產生的耐藥依賴。NISHIMURA等[14]以8只健康獵犬實驗評價右美托咪啶（Dexmedetomidine,Dex）聯合阿片類藥物對犬心肺、鎮靜及鎮痛作用。Dex-Nal[Dex（0.01 mg/kg），Nal（0.5 mg/kg）]給藥7個療程使狗鎮靜，測量心臟呼吸和動脈血氣變量，以及鎮靜和抗傷害性評分，結果Dex-Nal具有較強的抗傷害作用。GOMES等[15]前瞻性隨機實驗8只健康犬，認為靜脈單一注射Nal與給藥前比較，鎮靜程度、動脈平均壓、心率及直腸溫度均輕微下降；Nal加乙酰丙嗪給藥后60 min時，5/8只犬及90 min時2/8只犬出現中等程度鎮靜和動脈平均壓、心率、直腸溫度下降；未顯示出單給Nal和Nal加乙酰丙嗪相關數據的差異比較。

3 臨床小兒用藥

Nal由于鎮痛封頂效應，在小兒手術麻醉中得以安全性應用。DADURE等[16]報道，1～12歲40例小兒擇期髖部手術，隨機分為腰叢神經阻滯（continuous psoas compartment block,CPCB）組或硬膜外阻滯（continuous epidural block,CEB）組。全身麻醉誘導后0.375%羅哌卡因0.5 ml/kg通過硬膜外或腰叢神經導管注入。術后0.2%羅哌卡因CPCB組0.1 ml/（kg·h）或 CEB組0.2 ml/（kg·h）均輸注48 h鎮痛。鎮痛補充用藥第一線為對乙酰氨基酚 15 mg/（kg·6 h）或第二線補救鎮痛藥Nal 0.2 mg/kg靜脈注射，結果兩組Nal用量差異無統計學意義；CPCB組皮膚瘙癢發生率較高，尿潴留發生率較低，而患兒父母滿意率較高。

KUBICA-CIELI?SKA等[17]回顧性研究認為，圍麻醉手術期患兒術前用藥0.1～0.2 mg/kg Nal，以及診斷鎮靜、術后鎮痛、逆轉其他阿片類藥物的副作用，如瘙癢、尿潴留，卻不影響鎮痛作用。Nal可靜脈、肌內、皮下及鞘內給予鎮痛，單次劑量2～3 min起效，約10 min達最大鎮痛，維持120～300 min，不推薦肌內給藥。Nal小兒有效鎮痛血漿濃度為12μg/L，經肝腎代謝，有年齡依賴性，半衰期0.9～1.9 h（1.5～14.0歲）。當鎮痛最大劑量0.3～0.4 mg/kg，既不增強鎮痛，也不增加呼吸抑制，伴隨神經肌肉疾病患者需及時調整劑量并持續監測生命體征變化，副作用如嗜睡、嘔吐、煩躁、皮膚發紅及瘙癢，尿潴留等發生率較低。小兒七氟醚麻醉蘇醒期用藥，減少其躁動發生，惡心嘔吐的頻率較其他阿片類藥物少，被認為是一種安全性藥物。鎮痛的同時產生中等鎮靜作用，自控鎮痛負荷量0.2 mg/kg，以持續靜脈速度0.1～0.2 mg/（kg·h），說明Nal在小兒手術麻醉前、中、后用藥的可靠性和安全性較高，為小兒臨床麻醉提供一種新方法。

4 臨床成人應用

4.1 蛛網膜下腔阻滯麻醉用藥

MUKHERJEE等[18]報道，100例美國麻醉醫師協會（American society of anesthesiologists,ASA）分級Ⅰ、Ⅱ級骨科下肢手術患者，隨機分成4組：0.5%布比卡因12.5 mg，分別與生理鹽水0.5 ml（A組）或Nal 0.2 mg（B組）、0.4 mg（C組）及 0.8 mg（D組）各 0.5 ml，再加鹽水至總容積3 ml配制，予蛛網膜下腔阻滯麻醉。D組感覺阻滯時間、有效鎮痛時間＞B組＞C組＞A組；D組不良反應發生率高，故認為Nal有效且副作用小的適宜劑量為0.4 mg。TIWARI等[19]報道，Nal蛛網膜下腔阻滯鞘內小劑量為0.4 mg，認同MUKHERJEE等[18]的觀點。NAAZ等[20]隨機雙盲前瞻性比較研究，將90例18～20歲、身高（160±10）cm、體重50～75 kg及ASA分級Ⅰ、Ⅱ級的下肢骨科手術患者，隨機分為3組，每組30例。蛛網膜下腔阻滯麻醉用藥分別為F組（0.5%布比卡因12.5 mg+芬太尼25μg）、NL組（0.5% 布比卡因 12.5 mg+Nal 0.8 mg）及 NH組（0.5%布比卡因 12.5 mg+Nal 1.6 mg）。NL組麻醉鎮痛時間＞NH組＞F組。NL組24 h補充鎮痛藥用量（雙氯滅痛75 mg肌內注射，極量 150 mg/d 復合曲馬多 100 mg靜脈注射，極量400 mg/d）＜NH組＜F組。NL組口述評分（verbal rating scale,VRS）＜NH組＜F組，NH組鎮靜評分＞NL組＞F組。感覺神經阻滯起效F組較快，副作用惡心嘔吐NH組和F組多發，其他如寒戰、尿潴留、皮膚瘙癢、低血壓及呼吸抑制等F組發生率高，NL組副作用少。因而認為Nal 0.8 mg蛛網膜下腔阻滯配制有優勢。杜寧寧等[21]將脛骨骨折開放固定術患者90例，隨機分為0.5%左布比卡因2 ml分別聯合 0.5μg/ml芬太尼 25μg（F組）、0.5 mg/ml Nal 0.8 mg（NL組）及 0.5 mg/ml Nal 1.6 mg（NH組），每組30 例，蛛網膜下腔阻滯麻醉。3組運動阻滯特點和鎮痛持續時間比較差異無統計學意義。視覺模擬評分（visual analogue scale,VAS）最低為NL組，最高為F組，NL組的不良反應最少。Nal 0.8 mg鞘內注射具有臨床應用價值，鞘內注射 Nal 0.4 mg 或 0.8 mg 為較合理劑量。

4.2 硬膜外腔阻滯術后鎮痛

CHATRATH等[22]報告，下肢骨折手術予腰硬聯合麻醉，術后單次硬膜外0.25%布比卡因復合Nal 10 mg+ 鹽水，共計 10 ml，鎮痛時間（380.00±11.49）min；0.25%布比卡因復合曲馬多100 mg+鹽水，共計 10 ml，鎮痛時間（380.0±9.8）min。滿意度分別為（4.40±0.87）和（3.90±1.15），從而得出Nal的鎮痛和滿意度優于曲馬多。

4.3 椎管麻醉鎮痛用藥副作用處理

ZENG等[23]經15項隨機試驗Mata分析，包括820例患者，探索Nal的作用和安全性（與嗎啡比較），證據表明兩者減輕疼痛無任何區別，關于瘙癢、惡心、嘔吐及呼吸抑制等發生率，Nal較嗎啡低，Nal較嗎啡僅在副作用方面具有較好的安全性，尤其表現在瘙癢和呼吸抑制更佳。Nal 3 mg可治療嗎啡鞘內應用誘發的皮膚瘙癢；另外，由于Nal靜脈作用時間較嗎啡短暫，建議持續滴注治療更合理。JANNUZZI等[24]回顧性10項關于Nal和瘙癢的研究，報道2.5～10.0 mg Nal可治療脊髓阿片緩解急性疼痛引起的瘙癢，以及減少惡心嘔吐、逆轉呼吸抑制，優于苯海拉明、丙泊酚及納洛酮等，推薦Nal作為嗎啡誘發瘙癢的一線治療藥物。

4.4 超前鎮痛

劉濤等[25]觀察擇期全身麻醉下全髖關節置換術老年患者84例，分為Nal組（N組）和對照組（C組），每組42例。誘導前N組靜脈注 射 Nal 0.2 mg/kg，C組給予等量生理鹽水，術后按同一配方舒芬太尼靜脈自控鎮痛（patient-controlled intravenous analgesia,PCIA）。檢測兩組靜脈血清白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α濃度，記錄拔管后Ramsay鎮靜評分和VAS評分、術后PCIA追加按壓總次數，以及簡易智能量表（minimum mental state examination,MMSE）患者神經精神功能測試評分。結果兩組血清白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α濃度在術后2～24 h時均升高，但N組低于C組（P＜0.05）。N組VAS評分和術后PCIA追加按壓總次數較C組低。兩組拔管后Ramsay評分比較差異無統計學意義；C組術后MMSE評分較N組降低。依認知功能障礙（post operative cognitive dysfunction,POCD）判定標準，N組術后 5 d POCD 發生率低。認為Nal超前鎮痛可降低全髖關節置換術老年患者術后早期急性疼痛、炎癥反應和POCD的發生。

4.5 全身麻醉誘導用藥

周愛軍等[26]觀察Nal在≥75歲患者人工股骨頭置換術及全髖關節置換術全身麻醉誘導中的應用。Nal 0.3 mg/kg、咪唑安定 0.05 mg/kg、依托咪酯 0.3 mg/kg及順式阿曲庫銨按0.15 mg/kg與舒芬太尼0.5μg/kg、咪唑安定0.05 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg及順式阿曲庫銨按0.15 mg/kg誘導插管比較（均給予靜吸復合麻醉），結果Nal組誘導后3 min、插管后5 min腦電雙頻指數、心率、收縮壓、舒張壓及插管后5 min腎素、血管緊張素、醛固酮與同時點舒芬太尼組比較有差異；認為Nal作為高齡老年患者誘導用藥血流動力學穩定，較舒芬太尼更適合于老年患者。GUPTA等[27]隨機雙盲試驗研究報道，Nal 0.2 mg/kg在依托咪酯0.3 mg/kg注射前150 s靜脈注射，可減少依托咪酯用藥發生的肌肉陣攣現象。

4.6 術中鎮痛

BAKRI等[28]研究106例手外科患者靜脈局部麻醉，L組（2%利多卡因3 mg/kg+0.9%鹽水1 ml）和LN組（2% 利多卡因 3 mg/kg+Nal 10 mg/ml 1 ml，每組53例），均總量加入0.9%鹽水至40 ml，以速度＞1分注入，LN組可減輕手外科手術麻醉期間止血帶引起的疼痛及術后疼痛，且感覺神經和運動神經時間起效短，恢復長。NAZIR等[29]和CHIRUVELLA等[30]前瞻性隨機雙盲對照研究超聲下鎖骨上臂叢神經阻滯，認為0.375% 左布比卡因 +Nal 10 mg/ml，感覺、運動神經阻滯時間均起效快且持續時間長，未見副作用，兩者報告相同。ABDELHAMID等[31]超聲下鎖骨上臂叢神經阻滯 Nal 20 mg/ml+0.25% 左布比卡因 25 ml，感覺和運動神經阻滯時間較鹽水1 ml+0.5%左布比卡因25 ml組長。其局部麻醉藥濃度低，用Nal加量組合，同樣能延長麻醉作用時間，與NAZIR[29]及CHIRUVELLA等[30]效果相當。杜修橋等[32]觀察腰椎間盤突出癥患者椎間孔鏡手術，于開始前 10 min Dex 1.0μg/kg和Nal 0.2 mg/kg 靜脈滴注，隨后以 Dex 0.5μg/（kg·h）持續泵注，Nal能復合利多卡因或布比卡因或左布比卡因或右美托咪定用藥，增強麻醉效果。

4.7 術后鎮痛

PRASARTRITHA等[33]一項前瞻性隨機對照研究嗎啡脊柱后路手術鎮痛，120例患者分為嗎啡硬膜外組[嗎啡10 mg+鹽水至100 ml，泵入速度6μg/（kg·h）]或嗎啡+布比卡因硬膜外組[嗎啡10 mg+0.5%布比卡因 12.5 ml+ 鹽水至100 ml，以嗎啡 6μg/（kg·h）速度泵入]及嗎啡靜脈組（嗎啡3 mg/3～4 h靜脈注射），每組40 例。Nal 4 mg按需求或 VAS 評分＞7 分時靜脈作為嗎啡術后鎮痛補充用藥，結果未出現呼吸抑制，嗎啡硬膜外泵入鎮痛滿意度達70%～80%。王鳳梅等[34]比較Nal與舒芬太尼用于老年全髖關節置換術后患者鎮痛單次給藥臨床效果。對照組舒芬太尼5～106μg/次，觀察組則 Nal 2 mg/次，均為單次給藥，比較不同觀察點2組患者疼痛評分及Ramsay鎮靜評分、48 h內兩組加用鎮痛藥物次數，評價其術后48 h時生命質量及睡眠質量。觀察組患者疼痛評分、Ramsay鎮靜評分低于對照組，觀察組患者加用鎮痛藥物次數少于對照組，術后48 h時觀察組患者生命質量與睡眠質量評分優于對照組。Nal用于全髖置換患者術后單次鎮痛能有效提高鎮痛效果、減少鎮痛藥物劑量，具有適當鎮靜，改善患者術后生活質量與睡眠質量。GONG等[35]選擇80例下肢骨折患者，經腰硬聯合麻醉切開復位內固定手術，分為觀察組（Nal 2 mg/kg）和對照組（舒芬太尼2.56μg/kg），每組40例。兩組均加格拉司瓊6 mg，靜脈泵容量均100 ml，泵流速2 ml/h，按壓劑量 0.5 ml，間隔 15 min，觀察 48 h，并測定炎癥因子（白細胞介素-1、腫瘤壞死因子、白細胞介素-6、皮質醇及超敏C反應蛋白）和兒茶酚胺（腎上腺素、去甲腎上腺素），觀察組鎮痛、鎮靜、生活、睡眠方面（匹茲堡睡眠質量指數）優于對照組；而惡心、嘔吐、眩暈、昏睡、尿潴留、皮膚瘙癢及便秘等發生率低于對照組。Nal下肢骨折手術靜脈控制鎮痛能減少炎癥細胞因子水平，改善鎮痛效果、產生有益鎮靜，減少副作用的發生。曹哲[36]以Nal 1.5 mg/kg與舒芬太尼2.0μg/kg用于腰椎手術后PCIA鎮痛，兩組鎮痛效果比較差異無統計學意義，副作用Nal較舒芬太尼少，Nal更安全。另外，辜娟等[37]應用Nal于心臟病患者鎮痛（非心臟手術后），對照組采用芬太尼10μg/kg+托烷司瓊10 mg，觀察組則采用Nal 0.5 mg/kg+托烷司瓊10 mg術后PCIA鎮痛，兩組均加0.9% 鹽水至100 ml，泵速 2 ml/h，自控劑量 0.5 ml/次，鎖定時間15 min。兩組鎮痛效果無差異；術后并發癥、不良反應，觀察組比對照組低，Nal用于心臟病患者非心臟手術后鎮痛的效果確切、安全，不良反應少。老年患者、心臟病患者術后鎮痛使用Nal均安全有效。

4.8 其他

IBRAHIM 等[38]報道，Nal10mg靜脈治療術后尿潴留，以及氫嗎啡酮靜脈引起的尿潴留成功。RESZKE等[39]回顧性研究報道，Nal≥160 mg/d劑量用于腎衰竭晚期，減輕皮膚瘙癢。可見Nal治療皮膚瘙癢不僅僅限于嗎啡類阿片用藥引起的皮膚瘙癢，其藥理機制是否具有其他治療作用，仍然尚難以確定。

5 總結和趨向預測

Nal骨科手術麻醉鎮痛和其他應用方式較多。自上個世紀70年代報道應用于臨床以來，積累許多研究與認識。Nal屬于人工合成的阿片類藥物，德國van NIEL等[13]報告，其臨床鎮痛作用與嗎啡相似，呼吸抑制作用具有天花板效應，但僅限于國外人種，臨床使用由于副作用少而優于嗎啡、芬太尼及舒芬太尼等。皮下自控持續鎮痛是一種方便、安全及有效地鎮痛方法，國內外文獻較少見到Nal皮下自控持續鎮痛使用的相關報道。由于其皮下生物利用度較高，是否可以用于骨科手術麻醉后實施皮下自控持續鎮痛，尚待深入開發和研究。