高血壓合并低鉀血癥兩例報道及診斷思路分析

張梓潔，王創暢，李榮*

高血壓合并低鉀血癥在臨床上很常見，可能是兩種不同病理生理狀態的重疊，也可以是一種疾病表現，病因常涉及腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統、腎上腺疾病或腎小管疾病等，因病因眾多復雜，診斷較困難。而高血壓合并低鉀血癥患者易出現早發性、難治性及單基因遺傳性高血壓，因此早期診治對患者生存預后有重要意義。本文對廣州中醫藥大學第一附屬醫院收治的2例高血壓合并低鉀血癥患者的診療過程進行對比報道，并對近年的相關診療研究進行回顧性分析，以期進一步提高對高血壓合并低鉀血癥的診療水平。

1 病例簡介

患者1，男，35歲，因“反復頭暈伴視物模糊9 d”于2014-06-22收入廣州中醫藥大學第一附屬醫院。既往體健，父親患有高血壓合并主動脈夾層。入院9 d前出現頭暈伴視物模糊，7 d前視物模糊加重于當地就醫，血壓220/150 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），眼底檢查顯示眼底出血。入院后生命體征：血壓200/120 mm Hg（雙側上肢對稱），心率86次/min；心電圖顯示左心室肥大伴復極異常；心肌標志物：肌酸激酶同工酶（CK-MB）陰性、超敏肌鈣蛋白0.131 μg/L（參考范圍：0～0.016 μg/L），B型尿鈉肽（BNP）209 ng/L（參考范圍：0～100 ng/L）；生化檢查：血鉀2.63 mmol/L（參考范圍：3.50～5.30 mmol/L），肌酐440 μmol/L（參考范圍：41～81 μmol/L）；眼底檢查：視乳頭無明顯水腫，后極部廣泛滲出及放射狀出血，黃斑部中心反射消失。初步考慮為高血壓急癥（眼底、心、腎損傷）、腎功能不全、低鉀血癥。予以靜脈泵入酚妥拉明0.3 mg/min、口服硝苯地平控釋片30 mg（1次/12 h）、比索洛爾5 mg（1次/d）、特拉唑嗪4 mg（1次/d）降壓；口服氯化鉀緩釋片1 g（3次/d）、枸櫞酸鉀2.92 g（3次/d）及橙汁（500 ml/d）補鉀。治療后，收縮壓波動在182～210 mm Hg，舒張壓波動在96～125 mm Hg；血鉀水平波動在2.62～2.68 mmol/L，治療效果不佳。完善繼發性高血壓相關檢查，高血壓五項（臥位）：皮質醇700 nmol/L（參考范圍：171～536 nmol/L），腎素（活性）32.61 μg/L（參考范圍：0.15～2.33 μg/L），醛固酮678 ng/L（參考范圍：12～150 ng/L），醛固酮與腎素比值（ARR）21（pg/dl）/（μg·L-1·h-1）；17-酮 皮 質 類 固 醇 40.80 mg/24 h〔 參考范圍：3.00～10.00 mg/24 h（男性）〕，17-羥皮質類固醇陰性，尿香草扁桃酸陰性（參考范圍：≤12 mg/24 h）；顱腦CT、磁共振成像（MRI）均未發現垂體占位病變；腎臟B超顯示雙腎實質回聲增強，內血供減少，考慮彌漫性病變；腎、腎上腺MRI顯示雙側腎上腺增生，左側腎上腺內下方異常信號結節影，考慮腎上腺皮質腺瘤可能性大。診斷為原發性醛固酮增多癥（PA），于2014-06-25調整降壓方案，靜脈泵入酚妥拉明0.3 mg/min，口服硝苯地平控釋片60 mg（1次/12 h）、螺內酯40 mg（3次/d）、比索洛爾10 mg（1次/d）、特拉唑嗪4 mg（1次/晚）。2014-06-27，血壓降至166/120 mm Hg，血鉀升至3.09 mmol/L，停用酚妥拉明，硝苯地平控釋片及螺內酯逐步減量。2014-06-29，血壓降至146/98 mm Hg，血鉀升至4.41 mmol/L。2014-07-05，血壓降至124/92 mm Hg，予口服硝苯地平控釋片30 mg（1次/d）、螺內酯20 mg（2次/d）、比索洛爾10 mg（1次/d）、特拉唑嗪4 mg（1次/晚）出院。

患者2，男，42歲，因“言語不利1個月，加重伴飲水嗆咳5 d”于2017-07-23收入本院急診科。既往體健，吸煙史，父母親均患有高血壓。患者于2017-06-24無誘因出現言語不利；于2017-07-19癥狀加重至言語不清，伴飲水嗆咳，無肢體運動及感覺功能障礙。入院后查體：飲水嗆咳，構音不清，無失語，雙側踝陣攣陽性，輪替試驗欠穩準，指鼻試驗、跟膝脛試驗、腦膜刺激征均為陰性，余病理反射未引出；生命體征：血壓180/120 mm Hg（雙側上肢對稱），心率95次/min；顱腦CT檢查考慮雙側放射冠、基底核區多發腔隙性腦梗死；心電圖顯示左心室肥大伴復極異常，心肌標志物：CK-MB陰性、超敏肌鈣蛋白0.113 μg/L，N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）1 135 ng/L（參考范圍：0～300 ng/L），生化檢查：血鉀2.57 mmol/L，肌酐200 μmol/L；初步考慮為高血壓急癥（心、腦、腎損傷）、腎功能不全、低鉀血癥。予以靜脈泵入硝酸甘油100 μg/min、烏拉地爾9 mg/h，口服硝苯地平控釋片30 mg（1次/12 h）、替米沙坦80 mg（1次/d）、美托洛爾95 mg（1次/d）、特拉唑嗪4 mg（1次/d）降壓；口服氯化鉀緩釋片1 g（3次/d），枸櫞酸鉀2.92 g（3次/d）及橙汁（500 ml/d）補鉀。治療后，收縮壓波動在168～182 mm Hg，舒張壓波動在98～130 mm Hg，血鉀水平波動在2.46～3.01 mmol/L，治療效果欠佳。完善繼發性高血壓相關檢查，高血壓五項（臥位）：皮質醇、腎素及醛固酮均為陰性，ARR為13（pg/dl）/（μg·L-1·h-1）；17-羥皮質類固醇及 17-酮皮質類固醇均為陰性，尿香草扁桃酸6.0 mg/24 h；顱腦CT、MRI顯示為腦梗死，未發現垂體占位病變；腎臟B超未見異常；腎、腎上腺、腎動脈增強CT顯示左腎下盞多發小結石，雙側腎上腺未見異常；腎動脈血管成像檢查未見異常。根據檢查結果，考慮為Liddle綜合征（LS）可能性大，予行繼發性高血壓疾病基因檢測，并于2017-08-09診斷性加用阿米洛利，調整降壓方案為靜脈泵入烏拉地爾9 mg/h、口服硝苯地平控釋片60 mg（1次/d）、美托洛爾95 mg（1次/d）、特拉唑嗪4 mg（1次/晚）、替米沙坦80 mg（1次/d）、阿米洛利2.5 mg（2次/d）降壓。2017-08-12，血壓降至149/90 mm Hg，停用烏拉地爾；2017-08-14，血壓降至133/85 mm Hg，血鉀升至4.10 mmol/L，阿米洛利調整為2.5 mg（1次/d），帶藥出院。6周后基因檢測結果顯示，該受檢樣本攜帶SCNN1B基因P6161雜合錯義突變。

2 討論

2.1 臨床表現 2例患者均有高血壓家族史，年輕起病，并發多種臟器損害。在靜脈及降壓藥物聯合使用的情況下，治療效果不佳，均為頑固性高血壓合并低鉀血癥。

2.2 診斷思路 頑固性高血壓是指同時服用3種以上不同作用機制的降壓藥物，均為合適劑量，且其中一種為利尿劑，血壓仍在目標水平之上［1］。2例患者均為頑固性高血壓，因患者發病年齡早，需完善相關繼發性高血壓檢查。入院檢查未提示出現酸堿平衡紊亂或甲狀腺功能異常等情況；反復補鉀效果不佳，考慮合并頑固性低血鉀，頑固性低血鉀多由腎病因素及血鉀分布異常引起［2］。高血壓合并低鉀血癥應考慮PA、繼發性醛固酮增多癥、LS、腎上腺先天性17-α/11-β羥化酶缺乏、庫欣綜合征等。可以通過實驗室及影像學、基因檢查、診斷性治療等方法來鑒別診斷其病因。

2.3 PA

2.3.1 診斷方法 PA屬于鹽皮質激素增多癥，由于腎上腺皮質病變引起醛固酮分泌增多，導致腎小管泌鉀增多、鈉離子潴留，體液容量擴張而抑制了RAAS系統，臨床表現以頑固性高血壓和低血鉀為主，對醛固酮敏感。患者1應對PA與繼發性醛固酮增多癥相鑒別。研究表明ARR可用于鑒別PA與原發性高血壓病，但各研究獲得的ARR最佳臨界值不一［3-6］。ENG 等［7］指出 ARR＞25（pg/dl）/（μg·L-1·h-1），高度提示PA；ARR≥50（pg/dl）/（μg·L-1·h-1），可確診PA，診斷的靈敏度為92%，特異度高達100%。TIU等［3］指出，臥位ARR的靈敏度及特異度均高于立位，并對臥位及立位的ARR給出了不同最佳臨界值。李川等［8］指出立位與臥位的最佳臨界值分別為 30.83、13.01（pg/dl）/（μg·L-1·h-1），且臥位的靈敏度高于立位。

大多數PA患者表現為醛固酮升高而腎素降低，患者1腎素水平較高，考慮與腎素水平受體位、血容量降低及低鈉等因素影響，且螺內酯、鈣通道阻滯劑（CCB）、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）藥物均會干擾腎素和醛固酮測定有關。因此，應在保證患者安全的前提下，檢查前停用上述藥物2～4周［9］。還需進一步進行試驗以診斷PA：口服高鈉負荷試驗、靜脈鹽水負荷試驗、氟氫可的松抑制試驗和卡托普利試驗中任何一項［10］，目前，靜脈鹽水負荷試驗為比較常用的檢查方法［11］。但患者1為頑固性高血壓且出現并發癥及低鉀血癥，不適合進行此項檢查。患者1的腎素、醛固酮水平升高，臥位ARR為21（pg/dl）/（μg·L-1·h-1）；腎、腎上腺MRI顯示雙側腎上腺增生，左側腎上腺內下方異常信號結節影，考慮腎上腺皮質腺瘤可能性大。予以螺內酯靶向治療后，血鉀水平上升、血壓降至正常水平，故診斷為PA。

2.3.2 PA、腎素水平與螺內酯的關系 螺內酯可與腎小管細胞質及細胞核內的受體結合，對醛固酮起競爭性抑制作用，致使潴鉀排鈉，降低血壓，是PA的靶向治療藥物；同時，具有心血管靶器官保護作用，抑制左心室肥厚，在頑固性高血壓的治療中有重要意義。腎素水平是螺內酯降壓效果的一個重要影響因素，腎素水平越低，螺內酯降壓效果越明顯。NI等［12］將螺內酯應用于合并頑固性高血壓的血液透析患者中，與安慰劑組比較，血壓下降16.7/7.6 mm Hg。ABOLGHASMI等［13］將螺內酯應用于合并頑固性高血壓的慢性腎臟病3期患者中，與安慰劑組比較，收縮壓下降（36±10）mm Hg，舒張壓下降（12±2）mm Hg。PATHWAY-2研究探討經ACEI+CCB+利尿劑充分治療后血壓仍不能達標的難治性高血壓患者，在基線血壓治療的基礎上，患者隨機順序接受12周的螺內酯（25～50 mg）、比索洛爾（5～10 mg）、多沙唑嗪（4～8 mg）和安慰劑治療，結果顯示螺內酯組的血壓控制率顯著高于其他3組，并指出腎素水平與螺內酯降壓效果呈負相關［14］。盎格魯-斯堪的納維亞心臟終點試驗-降壓分支（ASCOTBPLA）研究對難治性高血壓進行亞組分析，在已使用3種降壓藥物的基礎上加用螺內酯（平均劑量為25 mg），結果顯示，治療后患者血壓降低21.9/9.5 mm Hg，并顯著提高達標率［15］。

2.4 LS

2.4.1 診斷方法 LS主要表現為高血壓、低血鉀、低腎素、低醛固酮血癥，與PA較為相似，又稱假性醛固酮增多癥，是一種常染色體顯性遺傳性疾病。LS主要發病基礎為編碼鈉上皮通道（ENaC）的PY基序的基因發生突變，導致ENaC泛素化受到抑制，不能正常降解，從而使ENaC數量和活性增加，重吸收鈉和水增加，過度分泌鉀離子，出現高血壓、低血鉀的典型臨床表現［16］。LS患者一般在兒童期便可出現高血壓，但多因無相關臨床表現而拖延至成年期直至發現靶器官損害后才開始治療［17］。初步估計在不明原因高血壓年輕患者中，LS患病率為1.72%左右［18］。LS是導致兒童及青少年高血壓的重要因素，早期診斷及治療可避免心腦血管等器官損害［19］。LS對螺內酯治療無效，對阿米洛利或氨苯蝶啶敏感。對于年輕起病、有高血壓家族史且實驗室檢查提示低血鉀、低腎素、低醛固酮血癥者，要考慮LS的可能性，必要時行阿米洛利或氨苯蝶啶的治療性試驗協助診斷，高度懷疑時進行外周血白細胞DNA基因檢測，以確定是否存在相關的基因突變。

患者2腎素、醛固酮及臥位ARR正常，考慮LS、腎上腺先天性17-α/11-β羥化酶缺乏、庫欣綜合征等疾病可能性大；皮質醇水平正常，查體未見相關庫欣綜合征表現，未見第二性征缺乏；顱腦CT、MRI顯示腦梗死，未發現垂體占位病變；腎臟B超未見異常；腎、腎上腺、腎動脈增強CT結果顯示左腎下盞多發小結石，雙側原發性及繼發腎上腺未見異常；腎動脈血管成像檢查未見異常征象。患者醛固酮水平不高且不支持影像學檢查，排除原發性及繼發性醛固酮增多癥；無第二性征缺乏表現，補鉀效果不明顯，排除腎上腺先天性17-α/11-β羥化酶缺乏；無庫欣綜合征表現及皮質醇水平正常，排除庫欣綜合征［16］。予以阿米洛利診斷性治療后，血鉀、血壓恢復正常，診斷為LS。

2.4.2 LS與阿米洛利或氨苯蝶啶的關系 阿米洛利、氨苯蝶啶用于治療LS有明確的效果，國內外均有所報道［16，20-21］。PRATT［20］研究發現，LS患者服用阿米洛利5 mg/d，治療1周可以通過抑制上皮細胞鈉離子通道（ENaC）活性，使醛固酮釋放增加。王林平［16］對經過限制鹽攝入及服用阿米洛利或氨苯蝶啶治療的14例LS患者進行隨訪，排除2例因個人因素無法服藥后，發現服藥的12例患者血壓及血鉀水平均恢復至參考范圍。李岳華等［21］報道了1例經基因檢測確診的LS患者，給予限鹽及口服阿米洛利5 mg（2次/d）治療；2例疑似LS的先證者加用其他降壓藥物，隨訪結果顯示，患者血壓得以控制，血鉀水平恢復正常。

3 總結

本文通過對2例高血壓合并低鉀血癥患者的診療過程進行對比分析，發現腎素、醛固酮及ARR對腎臟疾病導致的頑固性高血壓合并低鉀血癥的初步診斷有價值。螺內酯可與其他降壓藥物聯合治療頑固性高血壓，低腎素水平時降壓效果更明顯，但對LS無效。對于頑固性高血壓合并低鉀血癥，螺內酯與其他降壓藥物聯合治療無效時，應考慮LS可能，可予以阿米洛利或氨苯蝶啶診斷性治療，高度懷疑時行基因檢測，降低漏診、誤診率，SCNN1B基因P6161雜合錯義突變可導致鈉離子通道活性顯著增加，是LS的致病突變。基因檢測對LS具有不可忽視的診斷價值。

作者貢獻：張梓潔進行文章的構思與設計，資料收集與整理，撰寫論文，對文章整體負責，監督管理；王創暢進行文章的可行性分析，文獻整理；王創暢、李榮進行論文的修訂；李榮負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。