從指南看中國家族性高膽固醇血癥管理的現狀

溫文慧 ，匡澤民 ，王綠婭 *

低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高是動脈粥樣硬化性心血 管 疾 病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的危險因素，家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，FH）是ASCVD的典型疾病類型，主要臨床特點是LDL-C水平極高、多部位黃色瘤、早發冠心病。FH病情進展極快，如果不及時治療干預，自然壽命僅為20～30歲［1］。目前，FH已受到國際社會廣泛關注，并相繼發布了相關診斷和治療專家共識或指南，但診斷率和治療率仍較低。我國作為世界上人口最多的國家，承受FH的遺傳負擔可能較其他國家更為嚴重。因此，為加強對FH的重視，預防早發冠心病，中國膽固醇教育計劃組織專家共同制定《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識》［1］，以期為FH的有效診斷和治療提供指導。本文主要介紹國際上FH相關指南及我國在FH方面的研究工作，呼吁社會對FH引起足夠的重視。

1 FH的病因及病情進展

FH主要是由于LDL-C代謝異常，導致LDL-C在體內沉積從而導致早發ASCVD。FH屬常染色體顯性遺傳，目前國際上公認已報道的FH致病基因主要有低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LDLR）［2］、載脂蛋白 B（apolipoprotein B，ApoB）［3］、前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin 9，PCSK9）［4］。

純合子FH（HoFH）患者主要臨床特點是LDL-C水平顯著升高、多部位黃色瘤以及早發冠心病。最近JACC雜志重新強調了LDL-C對動脈粥樣硬化的累積影響即總動脈粥樣硬化負荷新指標——LDL-C水平×累積暴露時間［5］，越早保持理想的LDL-C水平越有利于心血管健康。與繼發性高膽固醇血癥患者相比，FH患者由于出生時LDL-C水平就極高，動脈粥樣硬化負荷隨之增高，更要早期確診并及時治療。FH患者動脈粥樣硬化進展迅速，已有研究報道了1例HoFH患兒1歲時出現急性心肌缺血事件，患兒接受支架植入術，仍于5歲死于心肌梗死［6］。未經治療的男性FH患者50歲時發生致命或非致命性冠狀動脈疾病事件的風險為50%，未經治療的女性FH患者60歲時發生致命或非致命性冠狀動脈疾病事件的風險較正常人增加30%［7-8］。鑒于FH患者病情進展迅速，盡早發現及治療對于FH患者預后至關重要。

2 現有的診斷標準及診斷率

以往認為HoFH發病率約為1/100萬，雜合子FH（HeFH）發病率為1/500，但有研究表明，HeFH發病率可能高達1/200［9-11］，因此，估計HoFH發病率可能為1/16萬［12］。目前就FH診斷率而言，大部分患者被漏診。基于不同的診斷標準，FH診斷率也有所不同，因此應該規范FH的診斷標準，從而盡可能提高FH診斷率。

目前國際上常用的臨床診斷標準各有利弊，其中最常用的是荷蘭臨床脂質檢測指南（DLCN）標準［13］，但是在未進行基因診斷的情況下，DLCN標準不適用于兒童，此外Simon Broome診斷標準可以用于年齡大于16歲的患者［14］，這些診斷標準均是基于LDL-C水平升高、早發冠心病病史、高膽固醇血癥和/或心血管疾病家族史、皮膚或肌腱黃色瘤、角膜弓等臨床特點。2015年美國心臟協會（AHA）關于FH的科學聲明中提出，在以上診斷標準的前提下，基因檢測仍然可以作為確診FH的關鍵方法，需檢測的基因包含LDLR、ApoB或PCSK9基因［15］。影響LDLR功能的基因突變檢測被認為是FH診斷的“金標準”［16-17］。針對FH發病率高、診斷率低的現狀，最近發表在JACC雜志上的《家族性高膽固醇血癥臨床基因檢測共識》認為基因檢測可以發現部分未達到臨床診斷標準的HeFH患者，并推薦基因陽性患者需密切檢測其LDL-C水平，針對突變陽性并有表型患者積極治療，從而降低LDL-C水平［18］。我國關于FH的研究起步較晚，尚無統一的診斷標準，根據我國人口血脂特點已制定了改良版的DLCN標準［19］，我國也應針對FH患者臨床特點制定適用于我國的診斷標準，從而提高診斷率。

3 FH最新國際指南

很多FH患者盡管臨床表現為極高水平的LDL-C、早發冠心病，但仍未被確診。為了提高公眾對FH的認知，目前國際上發表了多部FH患者管理指南，旨在盡早診斷從而更好地治療FH患者。

2013年歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）首次發布FH診治共識并提出FH篩查標準，符合以下條件之一者需要對其家族成員進行篩查：（1）成年人血清膽固醇＞8 mmol/L，兒童血清膽固醇＞6 mmol/L；（2）家族成員有早發冠心病家族史；（3）家族成員有肌腱黃色瘤；（4）家族成員早發心源性猝死［10］。同年，國際家族性高膽固醇血癥基金會將所有FH指南和共識進行整合，形成《國際家族性高膽固醇血癥基金會患者管理的整合指南》［20］，旨在提高對FH的認知度，全面進行篩查，以便更好管理。2014年EAS圍繞HoFH發布了1篇指南意見書，結合最新研究分析了HoFH的發病機制，為HoFH臨床診斷及治療提供了指導，并提出HoFH治療目標的核心是降低LDL-C水平［12］。2015年AHA關于FH科學聲明中強調，最重要的挑戰是優化現有的FH診治方案，并指出目前存在的主要問題是：（1）采用膽固醇指標進行普遍篩查或級聯篩查識別FH患者存在爭議；（2）缺乏來自大型社區專門針對FH的預防研究（區別于一般的脂質研究）；（3）缺乏針對患者家庭護理整合的管理方法［15］。2016年國際動脈粥樣硬化學會（IAS）發布了重癥FH的定義和臨床管理意義共識，重新將FH患者根據臨床癥狀進行危險分層，將LDL-C水平＞10 mmol/L（400 mg/dl） 或 ＞8 mmol/L（310 mg/dl）并有1個高風險條件或＞5 mmol/L（190 mg/dl）并有兩個高風險條件的患者定義為重癥FH患者，并針對重癥FH患者給出治療建議，指出對于重癥FH患者應在最大耐受劑量他汀類藥物的基礎上加用依折麥布治療，若仍不能將LDL-C水平降低≥50%，應加用PCSK9抑制劑，若仍不能達標則加用洛美他派或米泊美生四聯治療使LDL-C水平降低≥50%或維持理想指標［21］。《2016年歐洲血脂異常管理指南》則著重強調了FH管理，指出對于自身或一／二級親屬有早發冠心病病史同時伴有LDL-C水平明顯升高（成年人＞4.90 mmol/L，兒童＞3.88 mmol/L）應高度懷疑FH［22］。

4 我國FH指南及診斷

2016年中國成人血脂異常防治指南修訂聯合委員會根據我國人口血脂特點發布了《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》［23］。2018年中華醫學會心血管病學分會根據我國FH患者血脂異常特點，參考國內外研究和指南共識，制定了《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識》［1］，旨在提高我國臨床醫生診斷FH的能力，促進早期診療，規范管理，建議成年人符合下列標準中的兩項即可診斷為FH：（1）未接受調脂藥物治療的患者血清LDL-C水平≥4.7 mmol/L（180 mg/dl）；（2）有皮膚或肌腱黃色瘤或＜45歲且存在脂性角膜弓；（3）一級親屬中有FH或早發ASCVD，特別是冠心病患者。兒童FH的診斷標準為未治療者LDL-C水平≥3.6 mmol/L（140 mg/dl）且一級親屬中有FH患者或早發冠心病患者。對于門診中發現符合指南診斷標準的患者，應高度懷疑FH，并加強管理，定期隨診。

5 FH現有的治療

5.1 治療目標 所有患者一旦確診，應該改善生活方式，控制飲食，并根據身體狀況適當加強鍛煉。

2013年EAS首次發布的FH診治共識中指出，FH患兒的LDL-C水平應控制為＜3.5 mmol/L（135 mg/dl），伴/不伴冠心病或糖尿病的成年患者LDL-C 水平應 ＜2.5 mmol/L（100 mg/dl）/＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）［10］。同年發布的《國際家族性高膽固醇血癥基金會患者管理的整合指南》中提出理想情況下，成年人血漿LDL-C水平應降低至少50%，并在EAS發布的FH診治共識的基礎上提出8～10歲患兒的血漿LDL-C水平＜4.0 mmol/L，10歲以上患兒LDL-C水平＜3.5 mmol/L［20］。《2016年歐洲血脂異常管理指南》指出一旦確診為FH應盡早使用強化他汀聯合依折麥布治療，建議治療目標為LDL-C水平＜2.6 mmol/L（100 mg/dl），合并心血管疾病時，治療目標為＜1.8 mmol/L（70 mg/dl），對于合并心血管疾病的FH或冠心病極高危患者使用PCSK9抑制劑治療。同時推薦3～10歲患兒應及時啟動他汀類藥物治療，對于10歲以上患兒應將LDL-C水平控制在＜3.5 mmol/L［22］。

我國在FH治療經驗相對較少，我國專家在《家族性高膽固醇血癥篩查與診治中國專家共識》［1］中建議，HeFH患兒的LDL-C水平應控制在＜3.36 mmol/L（130 mg/dl），若難以達到此目標值，建議至少將血清LDL-C水平降低50%，對于有早發冠心病和/或糖尿病家族史患兒，需要加強藥物治療，控制LDL-C水平 ＜3.6 mmol/L（140 mg/dl）。HeFH患者若調整生活方式后，LDL-C水平仍≥4.7 mmol/L（180 mg/dl），應從10歲開始選用最低劑量他汀類藥物治療。若＜10歲的HeFH患兒LDL-C水平持續≥5.17 mmol/L（200 mg/dl）時，應該咨詢血脂領域相關專家，根據LDL-C水平、年齡和家族史考慮藥物治療。對于成年人，《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》中提出合并與不合并ASCVD的HoFH成年患者LDL-C的目標水平分別為＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）和 2.6 mmol/L（100 mg/dl）［23］。但由于我國患者對他汀耐受程度與歐美不同，PCSK9抑制劑亦尚未普及，臨床治療達標率依然很低［1］。

5.2 藥物治療 他汀類藥物是治療藥物首選，從低劑量開始逐漸加量至最大耐受劑量，若他汀類藥物不能達標可考慮聯合用藥。對于HoFH一旦確診，應及時應用他汀類藥物治療，并逐漸增加到最大耐受劑量，通常還需要與依折麥布和其他降脂藥物聯合治療。

2016年IAS發布的重癥FH的定義和臨床管理意義共識中指出對于重癥FH患者應聯合用藥，在最大耐受劑量他汀類藥物的基礎上聯合依折麥布、PCSK9抑制劑或加用洛美他派或米泊美生四聯治療使LDL-C降低≥50%［21］。PCSK9抑制劑能直接阻止循環中PCSK9與LDLR相結合，抑制PCSK9介導的LDLR分解，加強LDLR對LDL-C的清除能力［24］。

臨床研究顯示，Evolocumab和Alirocumab在HeFH患者中均具有強效降低LDL-C水平的效果。Evolocumab也可用于HoFH患者，在尚有殘余LDLR的 HoFH 患 者 中 可 以 降 低 32% 的 LDL-C［24］。Inclisiran是一種合成的siRNA分子，可使PCSK9 mRNA降解，從而阻止PCSK9的產生。Inclisiran ORION-1試驗（階段2）將501例LDL-C升高患者隨機分組，在他汀類藥物治療的基礎上分別接受Inclisiran和安慰劑治療，接受Inclisiran治療患者的PCSK9和LDL-C水平呈劑量依賴性降低［25］。

Evinacumab是一種人ANGPTL3阻斷完全抗體，可降低抗ANGPTL3的高三酰甘油和LDL-C患者體內的膽固醇和三酰甘油水平，Evinacumab呈劑量依賴性作用，可以將空腹三酰甘油水平降低高達76%，降低LDL-C水平高達23%［26］。已有研究對使用Evinacumab治療的9例HoFH患者進行評估，結果顯示，4周后LDL-C平均下降49%，即使在無LDLR活性殘留的患者中也同樣有效［27］。

臨床研究和人類遺傳學分析表明，抑制ANGPTL3可不依賴于LDLR功能，從而降低LDL-C水平及心血管事件發生率［26］，因此ANGPTL3抑制劑也可用于聯合降脂治療。

5.3 其他治療 此外還可采用血漿置換，通過沉淀、吸附或過濾從循環中去除血漿脂蛋白（LP），若藥物治療不能有效降低LDL-C水平，應及時采用血漿置換，主要有肝素沉淀、與聚丙烯酸根陰離子或硫酸葡聚糖結合、根據體積去除LP的過濾器以及含有ApoB或LP（a）抗體的吸附柱，這些脂蛋白置換方法可以將LDL-C和LP（a）水平下降50%～75%，并能維持8～13 d［28］，但目前缺乏其對心血管事件影響的大型研究。此外還有基因治療和肝移植術，但是現階段基因治療技術尚未成熟，仍需要進一步探索，肝移植術由于術后并發癥較多，肝源較少，并未普及。

6 我國FH患者管理所做工作

我國約有360萬潛在HoFH患者，但指示病例不足100例，2016年5月中華醫學會和心血管健康研究院發起FH門診篩查項目，旨在早期篩查和診斷FH患者降低ASCVD發病風險，改善臨床預后，制定了針對重點人群的選擇性篩查標準，建議符合下列任意1項者要進入FH的篩查流程：（1）早發ASCVD（男性＜55歲或女性＜65歲即發生ASCVD）；（2）成年人血清LDL-C≥3.8 mmol/L（146.7 mg/dl），兒童血清LDL-C≥2.9 mmol/L（112.7 mg/dl），且能除外繼發性高脂血癥；（3）有皮膚/肌腱黃色瘤或脂性角膜弓（＜45歲）；（4）一級親屬中有上述3種情況［29］。2016年9月，經國家衛生計生委醫藥衛生科技發展研究中心批準，由北京協和醫院副院長、中國醫學科學院罕見病研究中心主任張抒揚教授牽頭的國家重點研發計劃精準醫學研究重點專項“罕見病臨床隊列研究”完成立項工作（項目編號2016YFC0901500）［30］，旨在了解罕見病的精準臨床表現和自然演變過程，全面了解我國罕見病的流行病學情況及遺傳特點，支持罕見藥研發及精準診斷。2017年12月，FH門診篩查項目試點醫院啟動［31］，在門診開展初步前瞻性觀察研究，旨在門診發現FH患者，并制定適用于我國的FH篩查標準，探討FH患者內科-影像-檢驗-外科等多學科管理模式，動態觀察FH患者頸動脈斑塊變化，盡早治療干預，從而改善預后。首都醫科大學附屬北京安貞醫院自2001年起在院領導的支持下，建立起多學科管理的HoFH“貞心志愿者”團隊，已收集80個HoFH家系，并在門診篩查工作中陸續發現HoFH患者，逐步完善了臨床信息登記，建立HoFH隊列數據庫，總結我國HoFH患者臨床特點，以更好地診斷和治療［32］。同時發現我國HoFH患者LP（a）水平為（54.3±43.3）mg/dl，其中＞50 mg/dl者占48%，遠超過國外報道的25%［33］。2016年阜外醫院從早發冠心病患者中發現FH，在1 843例冠脈造影患者中，發現48.2%為早發冠心病患者，使用DLCN標準診斷明確/可能的FH患病率達到3.9%，其中7.1%為早發冠心病，0.9%為非早發冠心病［34］。因此對于早發冠心病患者，更應高度懷疑為FH，并注意對其家系的篩查。

7 小結與展望

多年來FH診斷率一直偏低，我國作為人口大國，遺傳負擔重，更應加強FH患者篩查、診斷和治療。我國關于FH的大數據研究較少，應重視FH患者的篩查。根據現有國情，采用級聯篩查，以先證者為索引病例篩查家系成員是一種經濟有效的篩查方式。國際上對于FH治療的研究較多，但不同人群的治療效果可能略有差異。國際上已批準PCSK9抑制劑用于FH患者［35］，我國國家藥品監督管理局于2018-07-31批準新藥依洛尤單抗（PCSK9抑制劑）上市［36］，作為首個用于HoFH藥物，也期待能為我國FH患者帶來福音。

作者貢獻：溫文慧進行文章的構思與設計，撰寫論文；匡澤民進行文章的可行性分析；王綠婭進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。