醫院常測生化指標對腦卒中后殘疾風險預測的研究進展

何宇迪，呂雨梅

腦卒中一直被認為是老年人常見疾病，但數據顯示腦卒中已有青年化趨勢，55歲及以下人群發病率達到13.3%［1］。據統計我國腦卒中幸存者約為700萬，70%以上遺留不同程度的功能障礙，其中重度殘疾占40%［2］。腦卒中后殘疾嚴重影響患者的生活自理能力，降低其生活質量，隨之的康復治療、醫療護理和家庭護理需求還將給患者及其家庭和社會帶來沉重的經濟負擔，因此探索腦卒中后殘疾的預測因素顯得尤為重要。臨床醫護人員常重視已明確的危險因素，鮮少關注具有預測功能的直觀生化指標。生化指標檢測作為醫院常規檢查項目，檢驗速度快，結果真實可靠，可在患病早期預測腦卒中的發展、預后情況。本研究對醫院常測的幾項預測性生化指標進行綜述，以盡早判斷腦卒中后殘疾風險，降低腦卒中患者殘疾率，提高其遠期生存質量。

1 危險因素

1.1 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸水平升高是引起動脈粥樣硬化的重要因素［3］，高同型半胱氨酸血癥可作為腦卒中的獨立危險因素［4］，也是預測腦卒中后神經功能缺損程度的指標之一，與腦卒中后殘疾呈正相關［5］。TU等［6］采用前瞻性研究證實腦卒中患者預后與同型半胱氨酸水平呈正相關，且是腦卒中患者短期預后的獨立預測因子。同型半胱氨酸水平超過15 μmol/L會增加腦卒中患者不良預后［7］，ZHONG等［8］調查結果與其一致。為降低腦卒中后殘疾風險，機體是否需要長期維持同型半胱氨酸水平處于參考范圍，即同型半胱氨酸是否是一種可變的危險因素，將是今后研究的重點。

1.2 血糖 高血糖是腦卒中患者預后不良的獨立預測因子，當血糖水平為7.9～25.0 mmol/L時，發生不良預后的危險顯著升高［9］。YAO等［10］采用改良Rankin量表（Modified Rankin Scale，mRS）對2 862例腦卒中患者進行功能評定，得出無糖尿病病史的腦卒中患者空腹血糖水平與功能預后有相關性，患者發生殘疾的風險隨血糖水平升高而增加。因此，醫護人員應及早指導腦卒中患者控制血糖水平，尤其是未確診糖尿病的患者，并在治療早期監測患者血糖水平，制定控制血糖水平的最佳策略，以減輕其腦損害程度，降低致殘率及病死率，最終改善遠期預后。

1.3 血漿纖維蛋白原 血漿纖維蛋白原參與血栓形成的主要病理過程，其水平升高已成為腦卒中的危險因素，甚至為獨立危險因素。患者初始血漿纖維蛋白原水平低于450 mg/dl時預后更好，即使校正首次發病嚴重程度及年齡等混雜因素結果亦如此［11］。SWAROWSKA等［12］采用mRS評價腦卒中患者預后（mRS評分≤1分為預后不良），得出持續增高的血漿纖維蛋白原水平與發生不良預后密切相關。因此，為獲得更多腦血管疾病高危因素的證據，建議對持續性高纖維蛋白原血癥的腦卒中患者行基因易感性篩查，以通過后續治療降低血漿纖維蛋白原水平。

1.4 C反應蛋白 C反應蛋白作為炎性因子對腦卒中發展及預后意義重大，其水平每升高10 mg/L發生不良預后的風險增加 1.4 倍［13］。L?PP?NEN 等［13］對原發性腦出血患者入院C反應蛋白水平與預后關系進行分析，得出腦卒中后殘疾與C反應蛋白水平呈正相關，TU等［6］進行的前瞻性研究得出同樣結果，C反應蛋白水平越高，預后越差。入院時高C反應蛋白水平可作為腦卒中患者預后不良的獨立預測因素［14］，降低C反應蛋白水平有利于腦血管疾病一級和二級預防，故臨床上可通過測定C反應蛋白水平，預測短期可能發生腦卒中不良事件的風險，進一步為臨床醫師提供參考依據。但尚未見關于腦卒中危險程度分級與C反應蛋白水平界值關系的研究，且相關治療方案未見明確的規范指導，仍需臨床大樣本數據支持此方面研究，為腦卒中患者尋找新的治療方案。

1.5 脂蛋白（a） 脂蛋白（a）與腦卒中發生、發展存在密切關系，其水平升高作為腦血管疾病的獨立危險因素已被多數學者所接受。NAVE等［15］對20項研究共90 904例腦卒中患者進行Meta分析，結果表明脂蛋白（a）為腦卒中患者預后的獨立危險因素。FUKUSHIMA等［16］通過分析腦卒中患者脂蛋白（a）水平與顱腦CT影像學關系發現，脂蛋白（a）對患者預后有一定的負向預測價值。這被ZHANG等［17］研究所證實，后者同時發現脂蛋白（a）是腦卒中患者短期預后的獨立指標，當脂蛋白（a）≥300 mg/L時，患者預后不良事件發生率升高，與LI等［18］隊列研究結論相似。脂蛋白（a）引起腦卒中預后不良可能存在多種機制，包括其與血管內皮功能障礙的聯系，與纖維蛋白溶酶原的結構同源性及與促炎因子之間的關系等。因脂蛋白（a）有助于腦卒中患者的臨床診斷及預后預測，故應加強其機制及應用的研究。

2 保護因素

保護因素可調節、緩沖、隔離或抵消危險因素帶來的不良后果，或即使在危機狀態下也可抑制腦卒中患者發生殘疾的各種因素，結合國內外相關生物學研究，本研究主要介紹清蛋白、高密度脂蛋白、三酰甘油及血清膽紅素4項生化指標。

2.1 清蛋白 清蛋白是評估人體營養狀況最為準確的指標，腦卒中后的應激反應可導致機體清蛋白降低。黃美媚等［19］研究顯示，清蛋白與腦卒中后殘疾呈負相關，當清蛋白＜35 g/L時可明顯延長腦卒中患者的住院時間，延遲康復訓練，升高感染率、殘疾率和病死率。腦卒中患者血清清蛋白降低主要與年齡、意識障礙、吞咽困難、焦慮及抑郁等因素有關，如吞咽困難可導致患者營養成分攝入減少，進一步加劇營養不良，影響患者遠期預后。劉艷等［20］對350例腦卒中患者進行入院清蛋白檢測，發現低清蛋白患者出現死亡或殘疾的風險是高清蛋白者的3.02倍。英國卒中國家指南建議，應對入院48 h內的患者進行營養不良篩查，對存在營養不良或進食困難者及時進行營養治療［21］。因此，應重視改善腦卒中患者的營養狀況以保護腦功能、降低其病死率和致殘率。

2.2 高密度脂蛋白 高密度脂蛋白對基本生理功能的維持至關重要，是腦卒中后殘疾的重要保護因素。YEH等［22］于2006—2011年對3 096例缺血性腦卒中患者進行前瞻性隊列研究，結果顯示高密度脂蛋白＜35 mg/dl可加重腦卒中的損傷程度，導致不良臨床預后，與分析腦卒中患者血脂變化特點的研究結果一致，即高密度脂蛋白與腦卒中嚴重程度及臨床預后均呈負相關［23］。高密度脂蛋白的保護效應與其在腦卒中過程中抗炎及抗氧化作用是否相關，未來需針對蛋白結構、功能及作用機制進一步研究，為腦血管疾病的防治提供更有力的依據。

2.3 三酰甘油 血脂代謝異常影響腦卒中的發生，并與其預后及康復密切相關。KANG等［24］將mRS作為評定腦卒中預后的標準，對三酰甘油與腦卒中預后關系進行分析，得出空腹及非空腹三酰甘油均為腦卒中后結局的獨立保護因素。當三酰甘油＞1.27 mmol/L時，mRS評分為0～2分的可能性更高，即高三酰甘油水平與預后情況良好相關［25］。CHOI等［26］研究證實，三酰甘油為腦卒中預后的預測因素，但其與腦卒中后結局呈非線性關系。血清三酰甘油水平低者預后較差，其原因是否與患者營養狀況較差有關，尚待進一步研究。血脂對腦卒中預后影響的機制并不清晰，多數仍為探索性推理，也將是今后研究發展的方向。

2.4 血清膽紅素 膽紅素可通過抗氧化作用抑制腦血管疾病的進展而減少腦卒中發生，預后良好的腦卒中患者體內膽紅素水平較高，證實其對腦血管的保護作用［27］。KIMM等［28］對72 724例參與者進行前瞻性研究發現，總膽紅素為15.4～22.1 μmol/L是0～10.2 μmol/L時腦卒中危險的0.71倍，且膽紅素水平每增加1.0 μmol/L可降低腦卒中風險的2%。LUO等［29］研究顯示，低膽紅素血癥患者病情嚴重，且預后較差，提示血清膽紅素對腦卒中結局有積極預測作用，故提高血清膽紅素水平在一定程度上可達到防治作用，而具體的安全水平范圍尚待研究。如何有效提高血清膽紅素水平，合理利用其強抗氧化作用，值得進一步探究。

3 尚存在爭議的因素

運用生化指標預測腦卒中結局的研究越來越多，關于部分同種生化指標的預測作用，不同研究人員所得結論有差異。基于當前研究結果，本研究對關于尿酸、總膽固醇及鈣研究存在的爭議現狀進行概述。

3.1 尿酸 KAWASE等［30］對腦卒中患者尿酸水平與mRS評分關系進行分析，發現尿酸水平降低可預測不良生存預后，與張曉龍等［31］研究結論相似，當尿酸＜197 μmol/L時，不良預后發生率較高，即尿酸與腦卒中不良預后呈負相關。一項納入10項研究共8 131例腦卒中患者的Meta分析進一步證明，尿酸水平升高與腦卒中預后良好相關［32］。WU等［33］對1 351例缺血性腦卒中患者和380例出血性腦卒中患者發病14 d、90 d和1年的數據進行多重分析，結果顯示尿酸對腦卒中患者存在神經保護作用。然而，ZHANG等［34］研究結果提示，尿酸水平升高是腦卒中后殘疾的危險因素，且相較于男性，女性可接受更高水平的尿酸。如何合理解釋性別對尿酸的影響，以及明確尿酸水平對腦卒中預后的作用，值得進一步分析研究。

3.2 總膽固醇 總膽固醇測定已成為血脂分析的常規項目，總膽固醇水平升高（≥200 mg/dl）時患者預后較好［35］。一項以醫院為基礎的前瞻性研究亦表明，總膽固醇水平降低是腦卒中患者預后不良的獨立預測因子［36］。然而，一項基于11 727例男性和21 742例女性的12年隨訪研究進一步提出，高總膽固醇（≥6.21 mmol/L）較低總膽固醇（＜4.65 mmol/L）是腦卒中的危險因素［37］。另外，ZHANG等［38］對不同性別的58 235例腦卒中患者調查發現，總膽固醇僅對男性腦卒中患者預后有積極作用，對女性存在消極作用或無作用［35，37］。目前認為總膽固醇對神經元有保護作用，其可能作為緩沖劑，中和部分自由基，從而限制病灶的擴大，提高神經元的恢復能力，但作用機制及其影響尚待進一步證實。

3.3 鈣 鈣是一種重要的微量元素，除參與構成骨骼和牙齒，還強化神經系統，特別是刺激傳達功能。CHUNG等［39］從卒中登記數據庫中納入2002—2008年登記的1 915例患者，對多項數據進行整理對比，得出鈣水平升高（每升高1 mg/dl）與患者預后不佳及長期病死率升高相關。鈣也可作為腦卒中保護性因素，鈣水平降低（≤8.50 mg/dl）較鈣水平升高（≥9.40 mg/dl）與更嚴重的腦卒中相關［40］。這被一項納入10項研究共492 755例參與者的Meta分析結果證實，鈣水平升高可降低腦卒中風險［41］，但鈣水平與腦卒中預后的關系呈非線性分布［42］。研究結果存在爭議的原因可能與研究對象的來源如種族、性別、年齡等基線特征，以及不同地區鈣攝入量不同有關。鈣對腦卒中的作用考慮與改善脂質代謝、抑制肥胖、降低血壓、穩定血糖等有關，但尚需進一步研究證明。我國居民鈣的攝入量普遍偏低，因此，待更多可靠的研究結果發布之前，臨床上仍應建議長期補鈣，特別是腦卒中風險較高的老年人。

4 發展及展望

腦卒中是具有高致殘率的慢性疾病，腦卒中后殘疾嚴重影響患者日常生活和社會參與能力，因此應盡早發現腦卒中后殘疾的有效預測指標。生化指標檢測作為醫院常規檢驗項目，檢查結果迅速且可靠，不僅能作為臨床醫生診斷治療的重要標準，亦對腦卒中的發展、預后和死亡具有一定預測作用。臨床醫護人員若能熟練掌握生化指標的預測作用，便能在最短時間對患者預后作出趨向性判斷，及早對殘疾風險較高的患者進行保護因素促進及危險因素防治，以降低腦卒中患者殘疾風險，提高其遠期生存質量。

為減少腦卒中危害，研究者將生化指標等生物學因素作為重要發展方向。針對腦卒中后殘疾的其他生物學研究亦初見成效，如：（1）腦源性神經營養因子，通過神經可塑性促進神經修復，在神經損傷后修復和防止神經元退行性病變等方面作用顯著，但該因子來源及給藥途徑尚未明確，且生物學作用機制仍不清楚，同時如何外源性提高腦內腦源性神經營養因子含量仍需進一步研究；（2）低氧誘導因子，作為主要的缺氧反應因子，多數學者認為其在腦損傷中發揮雙重作用，但調控機制仍不清楚，也可將低氧誘導因子作為腦保護治療的有效靶點，在不同缺氧時程給予不同的干預是未來發展方向。

綜上所述，醫院常測生化指標對腦卒中后殘疾的發生具有一定的預測價值，故臨床醫護人員應早期檢測和控制腦卒中患者各類生化指標，有針對性地實施個體化健康教育，提高患者及家屬的認知，同時結合心理疏導等方式，最大程度降低腦卒中后殘疾的發生風險，以提高患者的生存質量。隨著腦卒中后殘疾預測因素研究的逐步深入，為建立腦卒中后殘疾患者干預及健康管理模式提供思路及理論依據。

本文文獻檢索策略：

檢 索 PubMed、Web of Science、EMBase、 萬方數據知識服務平臺、中國知網等數據庫，以stroke、prognosis、biological markers、disability、腦卒中、預后、生化標志物、殘疾等為關鍵詞進行搜索，依據文章思路納入所需篩選文獻。

作者貢獻：何宇迪進行文章的構思與設計，文獻收集、整理，撰寫論文；呂雨梅進行研究的實施與可行性分析，論文的修訂。

本文無利益沖突。