我市2015 - 2017年601例兒童藥品不良反應(yīng)報告分析

黃 婷（昆山市藥品監(jiān)督管理所，昆山市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，江蘇 昆山 215300）

藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)[1]。兒童處于生長發(fā)育期，具有獨(dú)特的生理學(xué)、藥動學(xué)及藥效學(xué)特點(diǎn)，近年來兒童ADR頻發(fā)，使兒童用藥安全性備受關(guān)注。通過對我市2015 -2017年度601例兒童ADR報告進(jìn)行回顧性分析，旨在了解我市兒童ADR的發(fā)生規(guī)律和特點(diǎn)，以期減少ADR導(dǎo)致的藥源性疾病，促進(jìn)合理用藥，進(jìn)一步完善兒童安全用藥監(jiān)管機(jī)制，更好地保障兒童用藥安全有效。

1 資料與方法

采用回顧性調(diào)查分析法，收集我中心2015年1月 -2017年12月接收并評價后上報至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的0 ～ 14歲兒童ADR報告，共計601例。使用Microsoft Excel軟件對報告中患兒的性別、年齡、給藥途徑、藥品劑型、藥品類別、累及的系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)、ADR程度分級、報告來源等方面進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR的患者性別與年齡分布

601例ADR報告中，男性364例，女性237例，男女比例為1.54∶1，男性高于女性，其中2015年男女比例最高為1.7∶1?；純鹤钚∧挲g1 d，最大年齡13歲，平均年齡為（4.90±2.99）歲，以4 ～ 7歲患兒ADR發(fā)生率最高（40.77%），其次為1 ～ 3歲患兒（34.77%），見表1。

2.2 引起ADR的給藥途徑分布

2015 - 2017年度ADR報告的給藥途徑以靜脈滴注為主，共計506例（84.19%），其次是口服給藥69例（11.48%），以及靜脈注射（1.50%）、肌內(nèi)注射（1.16%）和外用（1.00%）等，詳見表2。

表1 ADR性別與年齡分布Tab 1 Distribution of gender and age of patients involved in ADR

表2 引起ADR的給藥途徑分布Tab 2 Distribution of administration routes involved in ADR

2.3 引起ADR的劑型分布

601例ADR報告的劑型共涉及10種類型，以注射劑和粉針劑為主，分別為379例（63.06%）和148例（24.62%），其次分別為顆粒劑（4.49%）、混懸劑（3.33%）等，詳見表3。

表3 引起ADR的給藥劑型分布Tab 3 Distribution of types of dosage forms involved in ADR

2.4 引起ADR的藥品類別分布

601例ADR報告的藥品類別共涉及8種，以抗感染藥物為主（75.21%），其次為中藥制劑（13.31%）。涉及一個合并用藥的報告68例，2 ～ 3個合并用藥的報告7例。詳見表4。

表4 引起ADR的藥品類別分布Tab 4 Distribution of the category of drugs involved in ADR

2.5 ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

601例ADR累及系統(tǒng)/器官主要為皮膚及其附件520例次（81.25%） ，其次為消化系統(tǒng)39例次（6.09%）、神經(jīng)系統(tǒng)21例次（3.28%），詳見表5。

表5 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)Tab 5 Distribution of systems and organs involved in ADR and the major clinical manifestations

2.6 ADR程度分級及新的嚴(yán)重ADR情況分析

601例ADR中一般ADR 594例（98.84%），其中新的一般的ADR 96例（15.97%）；新的嚴(yán)重ADR 7例（1.16%）。7例新的嚴(yán)重ADR分布情況詳見表6。

表6 新的嚴(yán)重ADR分布情況Tab 6 Distribution of related information about new serious ADR

2.7 ADR報告單位類型分布

601例ADR中主要報告單位為醫(yī)療機(jī)構(gòu)，共上報560例（93.18%），其中公立醫(yī)院上報544例（90.52%），私立醫(yī)院上報16例（2.66%）；藥品經(jīng)營單位共上報ADR 41例（6.82%），其中連鎖藥店上報34例（5.66%），單體藥店上報7例（1.16%）。

3 討論

3.1 導(dǎo)致ADR發(fā)生的因素分析

3.1.1 患者因素601例ADR報告的男女比例為1.54∶1，其中2015年男女比例最高為1.7∶1，且2015 - 2017這三年度的0 ～ 7歲患兒中男性均多于女性，這可能與近年來新生兒男女比例失衡有關(guān)。而2016、2017年8 ～14歲女性患兒增多，可能與女童比男童提前進(jìn)入青春期，生理狀態(tài)出現(xiàn)漸進(jìn)性變化有關(guān)。ADR涉及各年齡段，以4 ～ 7歲患兒ADR發(fā)生率最高（40.77%），其次為1 ～ 3歲患兒（34.77%），這一結(jié)果除了與兒童本身器官生理功能尚未成熟、免疫功能低下等相關(guān)外，還可能與兒童用藥中廣泛存在的超說明書用藥有關(guān)[2]；此外4 ～ 7歲的學(xué)齡前兒童可能由于入園學(xué)習(xí)而比嬰幼兒患傳染性疾病的風(fēng)險高，就診率增高而導(dǎo)致ADR發(fā)生率高。1周歲以下嬰兒ADR發(fā)生率低（3.66%），可能與近年我市提倡母乳喂養(yǎng)以提高嬰兒抵抗力且兒科對1歲以下嬰兒用藥限制較大有關(guān)。兒童的成長具有動態(tài)性和漸進(jìn)性，對藥物的劑量需求因年齡、體重、發(fā)育狀況的不同而異，應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書的用法與用量使用，對低齡兒童應(yīng)謹(jǐn)慎合理選擇用藥，宜按體重?fù)Q算給藥劑量，以避免超說明書用藥而導(dǎo)致ADR的發(fā)生。

3.1.2 臨床用藥因素2015 - 2017年上報ADR報告中靜脈滴注給藥的ADR發(fā)生率均位居首位，發(fā)生ADR的藥品劑型均以注射劑和粉針劑為主，這可能與低齡兒童靜脈滴注給藥順應(yīng)性優(yōu)于口服、患兒家長對兒童輸液存在用藥誤區(qū)等因素有關(guān)。靜脈滴注給藥時藥物直接入血，無首過效應(yīng)，對機(jī)體作用強(qiáng)，同時輸液中的p H值、微粒、滲透壓、熱原、配伍、滴注速度等都可能是引起ADR的因素[3]?？诜o藥雖應(yīng)用廣泛，但因經(jīng)過胃腸道吸收入血液循環(huán)，起效慢，不良反應(yīng)的癥狀較輕且反饋滯后，故引起的ADR次之。我市自2016年7月起全面取消門診輸液，提倡“可口服勿注射”，故在2016年靜脈滴注引起的ADR較2015年度有減少趨勢，2016年注射劑和粉針劑引起的ADR也相應(yīng)減少，但口服制劑引起的ADR有所增加。7例新的嚴(yán)重的ADR均為注射液靜脈給藥，引起的過敏性休克類ADR均在30 min之內(nèi)發(fā)生。臨床用藥應(yīng)盡量遵循“能口服不肌注、能肌注不輸液”的原則，若確需靜脈給藥，應(yīng)加強(qiáng)處方審核及醫(yī)師干預(yù)，并在給藥初期加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，以降低ADR危害。

3.1.3 藥物因素2015 - 2017年上報ADR報告中藥品類別共涉及8種，其中抗感染藥物常年居于第一位，這與相關(guān)文獻(xiàn)報道結(jié)果一致[3-4]。抗感染藥物中頭孢菌素類藥物ADR發(fā)生率最高（67.70%），其原因主要在于β-內(nèi)酰胺類的藥效好、毒性低，臨床使用廣泛，同時兒童不宜使用氨基糖苷類、喹諾酮類等抗生素，抗菌藥物選擇范圍較窄[5]。應(yīng)持續(xù)強(qiáng)化兒童抗菌藥物使用監(jiān)管，倡導(dǎo)合理用藥，避免無指征用藥、用藥起點(diǎn)高、劑量大、療程長等濫用抗生素的現(xiàn)象。臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，對某些細(xì)菌感染性疾病提倡序貫療法以減少ADR的發(fā)生。7例嚴(yán)重ADR中有4例由頭孢菌素類藥物引起，臨床上尚未對頭孢菌素類藥物使用前是否皮試做統(tǒng)一規(guī)定，建議患者用藥前使用藥品原液進(jìn)行常規(guī)皮試，以規(guī)避ADR的發(fā)生風(fēng)險。在80例中藥制劑引起ADR中，中藥注射劑占85.00%、中成藥占15.00%，中藥注射劑是引發(fā)中藥制劑ADR的主要劑型，涉及制劑為熱毒寧注射劑41例、喜炎平注射劑27例。中藥注射劑成分復(fù)雜，引起過敏反應(yīng)的因素多，基礎(chǔ)研究不充分，內(nèi)在質(zhì)量不穩(wěn)定，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控性差，加之臨床用藥未能做到辨證施治，存在超量使用、超范圍使用、聯(lián)合配伍不當(dāng)?shù)炔缓侠硎褂们闆r。應(yīng)加強(qiáng)對中藥注射劑上市前的質(zhì)量控制研究及安全風(fēng)險防控，深入開展中藥注射劑的上市后再評價研究，以減少ADR的發(fā)生。

3.2 加強(qiáng)對兒童不良反應(yīng)的監(jiān)測

目前我國兒童用藥安全存在諸多問題，如缺乏兒童專用藥、劑型及規(guī)格單一、說明書欠規(guī)范、缺乏兒童療效及安全性數(shù)據(jù)、不合理用藥等，導(dǎo)致兒童ADR頻發(fā)。我市2015 - 2017年度共評價ADR 4446例，其中兒童ADR占13.52%，略高于2017年國家ADR年度報告中的兒童ADR發(fā)生率9.9%[6]。我中心通過加強(qiáng)培訓(xùn)指導(dǎo)、通報表彰等途徑以提高ADR監(jiān)測水平和報告質(zhì)量，2017年兒童ADR報告數(shù)是2015年的1.69倍，呈明顯遞增趨勢。但兒童藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)報告比例仍偏低，新的嚴(yán)重ADR僅占1.16%，而美國FDA藥品不良事件報告系統(tǒng)中兒童嚴(yán)重不良事件報告高達(dá)50%[7]。我市上報的ADR中，皮膚及其附件損害（81.25%）及消化系統(tǒng)損害（6.09%）因易于及時發(fā)現(xiàn)且不易混淆而報告率較高，上報的嚴(yán)重ADR主要為全身性的過敏性休克等易于發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重ADR，而一些血液系統(tǒng)反應(yīng)則因其不易鑒別而易被忽視。應(yīng)加強(qiáng)對兒童ADR的監(jiān)測工作，發(fā)揮臨床醫(yī)師干預(yù)作用，提高其對嚴(yán)重ADR有效識別和及時上報的能力，加強(qiáng)兒科藥物警戒意識，進(jìn)一步提升兒科用藥安全性監(jiān)測工作實(shí)效[8]。

3.3 健全藥品生產(chǎn)企業(yè)上市后監(jiān)測體系

601例ADR中主要報告單位為醫(yī)療機(jī)構(gòu)，共上報560例（93.18%），其余的均為藥品經(jīng)營企業(yè)（6.82%），未接收到來自生產(chǎn)企業(yè)的ADR報告。在美國FDA藥品不良事件報告系統(tǒng)中，絕大多數(shù)報告來自生產(chǎn)企業(yè)，占整體報告的95%以上，其中新的且嚴(yán)重報告占60%[9]。而我國自2004年至今，生產(chǎn)企業(yè)來源的ADR報告在數(shù)據(jù)庫總體報告中占比在1% ～ 4%之間波動[10]，2017年國家ADR年度報告中來自藥品生產(chǎn)企業(yè)的報告僅占1.8%[6]。多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)尚未能建立起完善的ADR監(jiān)測體系，部分企業(yè)因藥品利益等原因而隱瞞或不及時上報，加之相關(guān)政策缺乏強(qiáng)制性及激勵機(jī)制等，導(dǎo)致目前生產(chǎn)企業(yè)ADR監(jiān)測報告率極低。健全藥品生產(chǎn)企業(yè)上市后監(jiān)測體系，落實(shí)其安全主體責(zé)任是我國藥品安全監(jiān)管領(lǐng)域迫切需要解決的問題。

3.4 完善兒童安全用藥監(jiān)管機(jī)制

要進(jìn)一步健全兒童安全用藥監(jiān)管機(jī)制，一方面應(yīng)加強(qiáng)對兒童ADR的監(jiān)測和分析研究，逐步建立并完善兒童用藥不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)，加強(qiáng)兒童用藥安全信息的轉(zhuǎn)化，定期向公眾發(fā)布兒童用藥安全性的信息。另一方面應(yīng)加快實(shí)施有關(guān)兒童的基本藥物制度，遴選適宜的兒童劑型和規(guī)格，制訂兒童用藥目錄和臨床指南，促進(jìn)藥品說明書中涉及兒童用藥的劑量、安全性等信息的規(guī)范化，以預(yù)防或減少兒童ADR的發(fā)生，保障兒童用藥安全有效。