外周血NLR、PLR及血清CEA檢測在I-III期胃癌中的臨床診斷意義

曾 騫，周業江

胃癌是源于胃粘膜上皮的惡性腫瘤，早期癥狀隱匿且不典型，故多數胃癌患者被發現多處于臨床中晚期，臨床治愈率低[1]。早診斷、早治療對于提高胃癌術后的五年生存率具有較大治療意義，目前以胃鏡檢查行病理活檢為診斷胃癌的金標準，但此項檢查為有創操作，可至胃黏膜出血、穿孔、感染等并發癥，而消化道腫瘤標志物的診斷價值亦有限，如癌胚抗原(CEA)、CA199等。在我國地域貧窮、偏僻、醫療技術不發達的農村往往為胃癌的高發地區，因此尋找一個經濟、簡單、非創傷性、高診斷的胃癌篩查標志物在臨床工作中目前尤為重要。目前已知炎癥與惡性腫瘤的發生、發展密切相關，腫瘤微環境中的由炎癥細胞分泌的相關炎癥因子及炎癥介質可調節腫瘤的起源及侵襲、轉移[2-3]?，F已有多篇國內外文獻討論中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、血小板/淋巴細胞比值(PLR)在肺癌、乳腺癌、結直腸癌等的診斷效能，本文章旨在探索其在胃癌中的相關臨床診斷價值。

1資料與方法

1.1一般資料 將2013年1月至2018年1月于西南醫科大學附屬醫院就診且行胃癌根治術患者216例(男142例，女74例，年齡范圍27～87歲，中位年齡59歲)納入胃癌組，上述胃癌患者術前腹部增強CT、胃鏡活檢及術后病檢均證實胃惡性腫瘤；胃良性疾病組212例(男137例，女75例，年齡范圍17～93歲，中位年齡59歲)，其中胃潰瘍170例，胃息肉30例，慢性胃炎12例。排除標準：1、合并嚴重感染、免疫系統或血液系統疾病等；2、合并其他組織器官腫瘤；3、患者臨床資料(如年齡、血常規、消化道腫瘤標志物等)不全者；4、胃癌組術前行放療或新輔助化療者。兩組別間性別、年齡等經比較無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1病理資料 胃癌組均行標準胃癌根治術，術后患者基本臨床病理資料(腫瘤部位、分化程度、腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移程度等)通過查詢醫院病理科或患者病歷信息得到，將胃癌患者術后病檢結果按照國際抗癌聯盟(UICC)/AJCC頒布的TNM分期系統標準分期，其中I期32例，II期85例，III期99例，高分化31例，中分化65例，低分化120例。

1.2.2血樣收集 收集患者剛入院時血常規相關指標：中性粒細胞計數、血小板計數、淋巴細胞計數，及血清癌胚抗原(CEA)，通過Excel軟件得到中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、血小板/淋巴細胞比值(PLR)。

1.3統計學方法 采用SPSS 17.0、Medcal 15及Graphpad prism 5軟件進行數據統計分析及處理，計量資料若符合正態分布則采用t檢驗。兩組間樣本間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗，P≤0.05 表示差異有統計學意義。以Logistic回歸對NLR、PLR、CEA進行數據分析，同時運用受試者工作特征曲線(ROC曲線)分別對上述指標診斷性能進行系統性處理及分析。

2結 果

2.1兩組患者間NLR、PLR、CEA等檢測指標比較 胃癌組術前血常規相關指標經統計及計算所得NLR、PLR值水平顯著高于胃良性病變組(圖1)，差異具有統計學意義(P<0.05)；對于消化道腫瘤標志物，胃癌組CEA高于胃良性病變者，二者具有顯著差異(P<0.05)，而CA199中位值雖稍高于胃良性病變組，但差異無統計學意義(P>0.05)。通過對兩組人群的比較，胃癌組的NLR、PLR、CEA值高于胃良性病變組，余年齡、性別等經比較均無統計學差異，詳見表1。

表1 兩組患者基本臨床資料分析[中位數(四分位數間距)]

2.2全血NLR、PLR與術后病理特征相關性分析 根據表3顯示，通過對胃癌組216例患者外周血NLR、PLR與其術后腫瘤病理分析顯示，NLR、PLR與胃癌發生的不同部位及分化程度間差異無統計學意義(P>0.05)；而與腫瘤的浸潤深度、淋巴結轉移水平間差異具有統計學意義(P<0.05)。根據此次研究結果顯示，隨著TNM分期的逐步升高，NLR及PLR值呈同步增高的趨勢。

2.3NLR、PLR、CEA檢測分別對胃癌的診斷分析(圖3) 運用ROC曲線以胃良性疾病組為對照，分別對三項指標診斷效能進行分析。全血NLR、PLR及血清CEA曲線下面積(AUC)分別為0.597、0.677、0.642；約登指數對應最大截斷值分別為4.98、180.48、4.77ng/ml；關于診斷的靈敏度比較PLR>CEA>NLR；診斷的特異度NLR>CEA>PLR，詳見表2。

2.4多項指標聯合檢測對胃癌診斷效能分析(圖3) 在三項指標分別聯合對胃癌組與胃良性病變組檢測的比較分析中，癌胚抗原(CEA)聯合NLR對胃癌的診斷特異度最高，為83.02%，NLR、CEA、PLR三項指標聯合檢測的診斷敏感度最高，為75.93%，詳見表2。

類別AUC(95%可信區間)敏感度(%)特異度(%)NLR0.597(0.549-0.644)29.1791.98PLR0.677(0.630-0.721)50.9375.0CEA0.642(0.595-0.688)37.5088.21NLR+CEA0.695(0.649-0.738)52.7883.02PLR+CEA0.731(0.686-0.773)71.7662.74NLR+PLR+CEA0.732(0.687-0.773)75.9358.96

3討 論

非可控性炎癥與腫瘤的起源、發生及進展密不可分。持續性的慢性炎癥可致機體大量炎癥細胞浸潤，其釋放的活性介質或細胞因子通過引起基因組不穩定或基因突變，最終造成正常組織細胞惡變[4-5]。腫瘤炎性微環境又為突變細胞的增殖、逃避免疫殺滅及進一步增殖提供適宜的生存條件[6]。中性粒細胞、淋巴細胞、C反應蛋白、降鈣素原等皆為反應全身炎癥的常用監測指標。外周血中性粒細胞與淋巴細胞比率和血小板與淋巴細胞比率目前在臨床工作評估惡性腫瘤患者的預后具有一定參考價值[7]。中性粒細胞經特殊腫瘤信號分子獲得促腫瘤生長細胞表型(“N2”型腫瘤相關中性粒細胞)[8-9]，從而促進機體的腫瘤組織發展與轉移，人體抗腫瘤免疫反應需淋巴細胞參與達到抑制腫瘤的作用[10]，大量研究已表明胃癌患者預后或化療后效果的評估與術前外周血NLR比率高低有關[11-14]。韓文秀等[15]以2.4比值為NLR的分界值，研究高NLR值與胃癌患者預后的關系，結果顯示NLR為胃癌預后的獨立預測因子。腫瘤組織中增殖的血小板與其相互黏連過程中可產生生長因子作用于自然殺傷細胞，降低抗腫瘤效力，同時可促進新生血管生成及侵犯血管基底膜，有利于腫瘤侵襲及轉移[16]。

表3 胃癌組NLR、PLR與臨床病理特征關系[中位數(四分位數間距)]

本次研究發現胃癌組中NLR、PLR均高于胃良性病變組，其說明胃惡性腫瘤的發生、發展與炎性細胞的促進作用密切相關，這與賈靜等[17]研究結果一致。同時通過比較分析胃癌患者腫瘤浸潤不同深度、淋巴結轉移程度的NLR、PLR值變化，發現其隨著腫瘤分期的進展其比值不斷升高。蔡軍等[18]通過實驗結果證實胃癌患者高NLR比值與腫瘤大小、淋巴結轉移、腫瘤臨床分期密切相關，而與性別、年齡等無相關性，與本次研究結果基本類似。腫瘤組織可刺激機體血小板的增殖或增加血小板活性，機體內數量增加或活性提高的血小板在形成的腫瘤微環境中協助其免疫逃逸及進一步促進腫瘤細胞生長或轉移。張明輝等[19]的研究表明PLR比值越高的胃癌患者，其腫瘤浸潤深、淋巴結轉移程度高、TNM分期亦較晚。

外周血NLR、PLR在臨床工作中檢測容易且價格低廉，若被用以惡性腫瘤的診斷易被大量推廣。目前，Hong-XinPeng等[20]的研究表明NLR或PLR聯合CEA檢測在結直腸癌具有較高的臨床診斷價值，而在本次研究探討中，胃癌組NLR、PLR均高于胃良性疾病組，差異有統計學意義(P<0.05)，同時基于受試者工作特征曲線分析，其ROC曲線下面積(AUC)分別為0.597、0.677，對胃癌的診斷有一定意義，其診斷臨界點分別為4.98、180.48，特異度分別為91.98%、75.0%，同時敏感度分別為29.17%、50.93%，故NLR對于診斷胃癌具有較高的特異度。癌胚抗原作為臨床常用的檢測指標，目前被廣泛用于臨床篩查消化道惡性腫瘤或判斷其預后，與CEA的聯合檢測可以提高診斷胃癌的特異度及敏感度，通過與胃良性病變組比較，CEA聯合NLR及PLR檢測胃癌，ROC曲線下面積最大，為0.732，敏感度為最高(75.93%)；同時CEA+NLR、CEA+PLR對胃癌的診斷敏感度分別為52.78%、71.76%，這與國內大多數文獻研究一致。然而針對NLR及PLR對胃癌的診斷效力，有文獻報道PLR對于診斷胃癌的敏感度較高[21]，考慮可能本次研究主要側重于對胃癌患者與胃良性疾病間的分析，并未將正常人群納入比較；同時實驗主要針對I-III期胃癌，并未選取伴有遠處臟器轉移的晚期胃癌患者，另外中性粒細胞、淋巴細胞對腫瘤組織具有“促進或抑制”的雙向作用，兩組比值易受其作用影響，不易把控數值。

綜上所述，外周血NLR、PLR或CEA聯合檢測對于鑒別胃癌及胃良性疾病間具有較好的診斷價值或參考意義；上述指標的聯合檢測可能將適用于大規模普通人群的胃癌篩查，但仍需大樣本前瞻性隨機對照研究進一步驗證。