非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者早期（12小時內） 侵入治療及適應證的選擇
——VERDICT隨機試驗結果的解讀

唐熠達，陳靜

作者單位： 100037 北京市，中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外醫院 心血管疾病國家重點實驗室 心內科

既往Meta分析顯示，對于非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）患者，在死亡或心肌梗死的復合終點方面，常規侵入治療策略比保守治療策略更有益[1-3]；然而侵入性治療的最佳時機尚不清楚。2009年Mehta等[4]在《新英格蘭醫學雜志》上發表的急性冠狀動脈綜合征（ACS）介入治療時機研究（TIMACS研究）是探索侵入治療時機的大規模隨機對照研究，具有重大意義。基于此研究結果，2014年美國心臟協會及2015年歐洲心臟病學會NSTE-ACS管理指南均推薦對中、高危NSTE-ACS患者行侵入性治療，但治療時機取決于患者疾病的危險程度[4-5]。2017年發表在《柳葉刀》雜志的一項Meta分析表明，對于整體NSTEACS人群，早期侵入治療并不能降低總死亡率[6]。指南建議對極高危NSTE-ACS患者（血流動力學不穩定或心原性休克；危及生命的心律失常或心臟驟停）選擇緊急侵入治療策略（＜2小時）（Ⅰ，C）；建議對具有至少1條高危標準患者（肌鈣蛋白升高，心電圖缺血性動態改變或者GRACE評分＞140分）選擇早期侵入治療策略（＜24小時）（Ⅰ，A）；對具有至少1條中危標準的患者[糖尿病；腎功能不全：估算腎小球濾過率＜60 ml/（min·1.73m2）；左心室射血分數 （LVEF） ＜ 40% 或慢性心力衰竭；早期心肌梗死后心絞痛；近期行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）；有冠狀動脈旁路移植術史；109分 ＜ GRACE 評分＜ 140分或非侵入性檢查時復發心絞痛或缺血]選擇延期侵入治療策略 （24～72小時）（Ⅰ，A）；對低危患者建議在決定有創評估之前先行無創檢查 （首選影像學檢查）以尋找缺血證據（Ⅰ，A）[7]。TIMACS研究6個月的主要研究終點（死亡、心肌梗死或卒中）在早期侵入治療組（＜24小時，平均14小時）及延遲侵入治療組（＞36小時，平均50小時）差異無統計學意義，但亞組分析表明高危患者（GRACE評分＞140分）早期侵入治療組明顯獲益[4]。該研究早期侵入治療組平均時間為14小時，較以往其他研究早期侵入治療組中位治療時間長，不能證明更早期侵入治療能否帶來主要研究終點獲益。VERDICT研究為旨在研究更早期侵入治療（＜12小時）能否獲益的大規膜、多中心、隨機對照臨床研究，其研究結果為后續NSTE-ACS管理指南如何推薦侵入治療時機提供了重要依據[8]。

1 VERDICT研究

1.1 入選及排除標準

主要入選標準：（1）年齡≥18歲。（2）臨床懷疑ACS并且至少符合以下條件中1條：①心電圖提示新發心肌缺血（新發兩個相鄰導聯ST段水平或下斜型壓低≥0.05 mV或者在R波為主或R/S＞1的兩相鄰導聯中T波倒置＞0.1 mV）；②肌鈣蛋白升高。

排除標準：（1） 妊娠女性。（2）患者無法理解試驗信息。（3）患者有急診冠狀動脈造影指征（極高危NSTE-ACS患者：充分藥物治療持續存在心肌缺血，血流動力學不穩定或者出現危及生命心律失常，急性心力衰竭，機械并發癥，心臟驟停）。（4） 預期生存期＜1年。（5） 不能耐受抗血小板治療、肝素治療、X線照射。

1.2 試驗設計

2010年11月至2016年6月，哥本哈根9家醫院總共有2 147例患者符合入組條件并同意入組試驗。受試者按1：1比例被隨機分為早期侵入治療組（＜12小時，n=1 075）和延遲侵入治療組（48～72小時，n=1 072）。研究鼓勵完全血運重建，但不是強制的。如果冠狀動脈造影結果提示冠狀動脈病變不適合侵入治療，需評估冠狀動脈旁路移植術指征并在1～2周內完成冠狀動脈旁路移植術。主要終點為復合終點（全因死亡，非致死心肌梗死，再發心肌缺血住院或者心力衰竭住院）。次要終點：（1）住院期間侵入性治療并發癥[侵入性治療相關死亡，出血（BARC定義）[9]，非致死性心肌梗死，卒中或再發心肌缺血]。（2）隨機后任何時間發生以下任何事件：死亡，非致死性心肌梗死，再發心肌缺血，再次血運重建或心力衰竭住院。

1.3 VERDICT研究的結果

兩組患者中位隨訪時間為4.3（四分位距：4.1～4.4）年。早期侵入治療組和延遲侵入治療組兩組患者間主要終點事件的發生率差異無統計學意義（27.5% vs 29.5%，HR=0.92，95%CI：0.78～1.08，P=0.290）。對GRACE風險評分＞140分患者進行亞組分析，發現早期侵入治療組較延遲侵入治療組改善了主要終點結局（HR= 0.81，95%CI： 0.67～1.01，P=0.023）。兩組次要終點在患者住院期間差異無統計學意義，在隨訪過程中發現早期侵入治療組較延遲侵入治療組明顯降低了非致死性心肌梗死發生率（8.4% vs 11.2%，HR=0.73，95%CI ：0.56～0.96，P=0.025）。

2 VERDICT研究的臨床意義

以往有關NSTE-ACS患者行侵入性治療時機的研究，往往受限于小樣本，僅為亞組分析、Meta分析及非嚴格隨機對照等。VERDICT研究早期侵入治療組中位治療時間為4.7小時，較TIMACS研究早期侵入治療組中位治療時間為14小時明顯提前，在中位隨訪時間為4.3年的長期隨訪中，未能證明更早期侵入治療能帶來長期的主要終點獲益，這與既往研究及現有指南推薦相一致，不過本研究也同樣證明了在GRACE評分＞140分的高危NSTE-ACS亞組患者中，早期侵入治療能帶來明顯的主要及次要終點獲益，同時證明了更早期侵入治療（＜12小時）在高危NSTE-ACS患者人群中的安全性。