血糖漂移對糖尿病患者心肌損傷的機制研究

陳瑩，郗光霞，馬羽琦，李娜，喬曉玲，賈楠

（山西醫科大學附屬大醫院 內分泌科，山西 太原030032）

糖尿病心肌病變是以糖尿病引起的心肌結構和功能異常為特征的心血管并發癥。病理表現為心肌肥厚、心肌纖維化與心室壁僵硬度增加，從而引起心室順應性下降、心臟舒縮功能不全，最終導致心力衰竭[1-2]。研究表明，血糖漂移與糖尿病心肌病變的發生、發展密切相關[3-4]，可導致內皮細胞損傷[5]、心肌細胞凋亡。然而，血糖漂移如何引起心肌損傷的機制并未完全闡明。因此本文將重點闡述血糖漂移對糖尿病心肌損傷的可能機制。

1 血糖漂移概述

血糖漂移又稱血糖波動，是指血糖水平在谷值和峰值之間震蕩的非穩定狀態。其不僅包括短期血糖波動，即日間血糖波動和日內血糖波動，而且包括長期血糖波動，即糖化血紅蛋白變異性[6]。正常生理狀態下，血糖水平在餐前、餐后或非同日的同一時間并非恒定不變。由于機體存在一個復雜的神經內分泌調節系統，從而保證血糖在一個狹小的范圍內波動，血糖漂移的幅度不大并且相對平緩。正常人日內血糖漂移幅度2～3mmol/L，頻率5次/d，日間血糖漂移幅度為0.8 mmol/L。而糖尿病患者由于糖調節機制受損，血糖漂移幅度增大，除整體血糖水平升高外，還表現為日內及日間的血糖漂移幅度增大，主要原因包括胰島β細胞功能減弱或衰退、飲食、運動及藥物等[7]。

2 糖尿病心肌損傷的發病機制

研究顯示，心肌糖脂代謝紊亂、心肌微血管病變、氧化應激、炎癥反應及內質網應激等都參與糖尿病心肌損傷的發生、發展過程[8]。高血糖可使葡萄糖轉運蛋白（glucose transporter，GLUT）1 mRNA及其蛋白表達上調，心肌細胞GLUT及其受體異常，阻礙心肌供能[9]。因葡萄糖利用障礙，心肌能量的產生幾乎完全依賴于游離脂肪酸（free fatty acid，FFA）的氧化，FFA水平升高，加重心肌供氧，產生的脂質及脂質中間代謝產物神經酰胺、二酰甘油及解偶聯蛋白3等，可引起線粒體和過氧化物酶體中的活性氧（reactive oxygen species，ROS）自由基產生增加，這些物質的蓄積又可激活炎癥反應，導致心肌纖維化、心肌細胞壞死和心肌功能障礙[10-11]。同時高血糖可介導蛋白激酶C的激活，導致下游基因表達的改變，刺激心肌細胞內轉化生長因子-β、結締組織生長因子和纖溶酶原抑制劑-1，使心肌纖維化。通過活化絲裂原活化蛋白激酶信號通路使心肌肥厚，活化核轉錄因子-кB（nuclear transcription factor-кB，NF-кB）途徑產生腫瘤壞死因子-ɑ（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α），誘導心肌炎癥反應，激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶引起氧化應激[12]，導致心肌細胞凋亡[13]。糖尿病心肌病變常伴隨著心肌的肥厚、心肌間質纖維化及內皮細胞功能紊亂，心肌細胞功能紊亂將導致內質網應激反應。多項研究證實，內質網應激反應在糖尿病心肌病變的發展中起著重要的作用[14-15]。而高糖血癥、脂代謝異常、氧化應激、炎癥反應及內質網應激等又可造成血管內皮細胞損傷，導致微血管舒縮異常、血管壁通透性增加及基底膜增厚，最終發展為糖尿病心肌病變[16]。

3 血糖漂移致糖尿病心肌損傷的機制

3.1 血糖漂移致心肌糖脂代謝紊亂

慢性高血糖時，細胞內胰島素信號通路受損致GLUTs轉運障礙。研究顯示，晚期糖基化終末產物（advanced glycation end products，AGEs）可引起胰島素抵抗，導致心肌細胞GLUTs表達降低[17]。且血糖漂移可加重糖尿病大鼠體內AGEs蓄積[18]，引起心肌細胞對葡萄糖攝取或利用障礙，心肌細胞能量供應不足。且心肌在胰島素相對或絕對缺乏的條件下對葡萄糖的攝取、利用受損，心肌能量的來源幾乎依賴于脂肪酸氧化，且過量的游離脂肪酸通過激活過氧化物酶體增殖物活化受體-α（peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPAR-α）來抑制葡萄糖氧化，激活的PPAR-α增加丙酮酸脫氫酶激酶-4的表達，介導線粒體脂肪酸攝取增加、葡萄糖氧化減少，引起心肌中游離脂肪酸增加、甘油三酯積聚、PPAR-α調節亞基、肌球蛋白重鏈β蛋白轉錄水平增加及葡萄糖轉運蛋白4轉錄下調，導致心肌耗氧量增加，心室收縮功能障礙[19]。田馮偉[20]觀察到，隨著血糖漂移幅度的增加，2型糖尿病患者血脂譜發生變化，脂蛋白脂酶活性降低，游離脂肪酸增加，低密度脂蛋白增加。表明血糖漂移可加重糖尿病心肌細胞脂代謝紊亂，導致心肌中脂質異位沉積增加。

3.2 血糖漂移致氧化應激

MONNIER等[21]研究證實，波動性高糖時血、尿中8-異前列腺素F2α、8-羥基脫氧鳥苷水平增加，血糖漂移與氧化應激的觸發有很強的相關性。NADPH氧化酶是心肌細胞中ROS的主要來源，研究顯示，在波動性高血糖情況下，NADPH氧化酶2和NADPH氧化酶4亞基表達及活性上調更明顯，且伴有心肌肥大和纖維化，應用NADPH氧化酶抑制劑可降低心肌細胞中NADPH氧化酶活性改善心肌纖維化[22-23]。血糖波動可通過不同代謝途徑產生過量ROS，使對氧化應激敏感的蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、NF-кB和P38絲裂原活化蛋白激酶等多種細胞因子激活，通過啟動和調節一些炎癥因子，如化學趨化因子、金屬蛋白酶及黏附分子等的基因轉錄，導致血管收縮、白細胞黏附、血小板激活、血栓形成及血管炎癥，從而引起心肌細胞凋亡。ZHANG等[24]報告間歇或連續地用50%葡萄糖溶液灌注Wistar大鼠48 h，急性血糖波動組丙二醛、B淋巴細胞瘤基因-2關聯X蛋白（Bcl-2-Associated X protein，Bax）水平升高，谷胱甘肽過氧化物酶、B淋巴細胞瘤基因-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白減少，激活了NF-кB通路，導致心肌細胞凋亡增加，抗氧化能力下降。因此血糖漂移加重心肌氧化應激，最終將導致心肌細胞凋亡。

3.3 血糖漂移致炎癥反應

促炎癥細胞因子和趨化因子誘導的慢性炎癥過程是糖尿病心肌損傷的重要機制之一。血糖漂移可增加心肌細胞內白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、TNF-α、細胞黏附分子-1（interecllular adhesion molecule-1，ICAM-1）的表達，從而損傷心肌。LIU等[25]研究表明，波動性高血糖組人冠狀動脈內皮細胞表達的IL-6、TNF-α、ICAM-1較恒定性高血糖組高。而ICAM-1、IL-6、單核細胞趨化因子-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）及TNF-ɑ等可通過各自的受體激活NF-κB，活化的NF-κB可誘導更多的細胞因子轉錄，進一步促進炎癥反應，同時促進凋亡蛋白Bax的表達、抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，最終導致心肌細胞凋亡增加，心臟舒縮功能失調[26]。國內學者收集60例非糖尿病危重患者，分析平均血糖波動幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）與血清C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、TNF-ɑ、IL-6的水平變化，觀察到MAGE與上述炎癥因子水平及病重程度密切相關[27]。HOFFMAN等[28]觀察到青少年1型糖尿病患者血清CRP隨著血糖標準差的增加而升高。因此，反復異常的血糖漂移產生更高水平的循環炎癥因子，介導心肌細胞凋亡。

3.4 血糖漂移致內質網應激

波動性高血糖可加重內質網應激（endoplasmic reticulum stress，ERS），且ERS貫穿于糖尿病心肌病變發生、發展的整個過程，可誘導心肌細胞凋亡、心肌纖維化和心臟重塑[29-30]。國內學者郭立新等[31]觀察到，體外培養48 h的人臍靜脈內皮細胞在波動性高糖組（5.5和30.0 mmol/L葡萄糖培養，每12 h交替1次）的細胞凋亡率高于恒定性高糖組（30 mmol/L葡萄糖培養），且葡萄糖調節蛋白78（glucose-regulated protein 78，GRP78）是一種分子伴侶，被看作是發生ERS的標志蛋白）的表達低于恒定高糖組，證實波動性高糖加重內質網應激，導致內皮細胞凋亡[32]。BACHAR等[33]研究顯示，當ERS持續存在時，GRP78會導致胰島細胞凋亡增加，同時上調C/EBP同源蛋白（C/EBP homolo gous protein，CHOP）的表達。何泉等[34]收集78例2型糖尿病合并急性冠狀動脈綜合征的患者，采用持續葡萄糖監測系統評估患者的血糖波動幅度，結果顯示急性期血糖變異性可使血管緊張素-2和內質網應激相關蛋白表達增加，加重內質網應激，導致心臟收縮功能受損。

3.5 血糖漂移致心肌微血管病變

糖尿病心肌微血管病變表現為毛細血管密度降低、毛細血管基底膜增厚及微血管周圍纖維化明顯。內皮細胞腫脹和內膜纖維增生，血管腔變窄，冠脈血流儲備下降，內皮細胞依賴的血管舒張作用減弱，使心肌發生廣泛而持久的慢性缺血、缺氧，造成心肌退行性變和廣泛的小灶性壞死。研究顯示，血糖漂移減少血管生成反應與血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的產生，導致血管內皮受損，與缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）表達的減少相關[35]。HIF-1α是低氧條件下產生的，可調控下游各種促血管生成因子如VEGF、轉化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1），過表達HIF-1α可改善糖尿病心肌微循環，減輕心肌細胞損傷[36]。也有研究表明，血糖漂移可通過激活PKC和NF-кB途徑損傷內皮細胞，改變內皮細胞上黏附糖蛋白的表達，促進單核細胞和白細胞的附著，導致心肌和心室肥大，損傷側支循環形成[37]。

4 小結

綜上所述，糖尿病心肌病變發病機制復雜，是多種因素和機制共同作用的結果。隨著對糖尿病心肌病變機制的深入研究，近年來血糖漂移備受關注。研究發現，異常的血糖漂移與糖尿病心肌病變的發生、發展密切相關。血糖漂移可引起心肌糖脂代謝紊亂、激活氧化應激、炎癥反應、內質網應激，加重心肌微血管病變，導致心肌內線粒體腫脹、心肌纖維化，引起心臟收縮、舒張功能不全，最終導致心力衰竭。因此，減少血糖波動，精細降糖，對延緩或阻止糖尿病心肌損傷有重要的意義。