以病例為導向的成人低血糖癥臨床表型分析思路與指南解讀

左馨，閻德文

深圳大學第一附屬醫院(深圳市第二人民醫院)內分泌科，湘雅深圳代謝內分泌中心，廣東 深圳 518035

低血糖是由多種原因引起的血糖濃度過低狀態；血糖降低并出現相應的癥狀及體征時，稱為低血糖癥[1]。因受血糖下降程度和速度及個體對缺糖的反應性與耐受性影響，臨床癥狀往往不典型[2]，加上病因多樣，臨床上極易漏診和誤診。近年來，癥狀不典型低血糖病例報道增多[3-5]，臨床醫生提高對低血糖癥的認識，可減少其漏診和誤診風險；但若不注意探究其潛在病因，致使低血糖反復發作，往往導致腦細胞不可逆損傷，甚至危及患者生命[6]。

低血糖癥最常見于糖尿病患者，多發生在降糖治療過程中，稱之為糖尿病相關性低血糖。《中國2型糖尿病防治指南》推薦：對于藥物治療的糖尿病患者，只要血糖≤3.9mmol/L就屬于低血糖范疇，以期引起臨床足夠重視。非糖尿病患者低血糖癥診斷標準通常為血糖＜2.8mmol/L，臨床上相對少見，更需提高認識、系統評估、準確診斷。本文以一例低血糖病案為主線，參考權威指南[1,7-10]，用臨床表型分析的診斷思路，辨析低血糖癥的可能病因，以達到解析指南、應用指南、規范臨床診斷行為的目的。

1 病例

67歲男性，因“晚餐前突發意識喪失”急診就醫，即測血糖1.1mmol/L，予靜脈輸注葡萄糖后意識逐漸恢復。追問病史，患者5年前體檢發現隨機血糖27mmol/L，伴口干、多飲、多尿，但無明顯體重減輕，經住院確診為“糖尿病”，并起始胰島素治療。住院期間，反復發生低血糖3次，經減量胰島素且加用二甲雙胍，血糖控制出院。近5年來，患者偶感餐前頭暈、心悸，進食后癥狀可緩解，遂自行停用胰島素，僅用二甲雙胍治療，未引起重視，亦未監測血糖。近半年來，再次反復出現心悸、大汗、饑餓，進食后緩解，發作時間不定，2～3次/周，監測血糖波動2.9～6.0mmol/L。1月前，患者心生恐懼，自行停用二甲雙胍，但上述癥狀仍有發作，惟發作頻次較前降少，約1次/周，空腹血糖控制在4.0～5.0mmol/L。患者20年前因“胃角、胃竇巨大潰瘍”行“胃大部切除術”，術后恢復良好，否認低血糖樣癥狀。患者平素體型消瘦，飲白酒史40余年，半斤/d，已戒酒1年。無吸煙嗜好，無糖尿病家族史。體格檢查：BP 136/79mmHg，身高163cm，體重41kg，BMI 13.8kg/m2。上腹部可見長約12cm陳舊性手術疤痕，余無特殊體征。實驗室及常規輔助檢查：空腹血糖6.1mmol/L，糖化血紅蛋白6.5%；三大常規、肝腎功能、血電解質、血脂，以及腫瘤標志物(AFP+CEA+CA125+CA199+PSA)、自身免疫相關性抗體、糖尿病自身抗體、胸部X線片及心電圖等均正常。

第一步：臨床表型及其分析

患者已確診為2型糖尿病，有典型Whipple三聯征[11]，低血糖癥診斷成立；停用降糖藥后低血糖癥仍多次發作，降糖藥物所致低血糖可除外，應考慮非糖尿病相關性低血糖。

2009年美國內分泌學會關于成人低血糖癥診斷和治療臨床指南(簡稱2009年成人低血糖指南)指出[7]：對于非糖尿病性低血糖患者，應分析病史、體格檢查和必要生化檢測結果，尋找有無藥物反應與嚴重疾病等情況(表1)。

臨床表型分析，患者有長期飲酒病史，酒精抑制糖異生相關酶減少糖異生，但患者已戒酒1年，可排除酒精性低血糖，但不排除酒精性肝硬化致低血糖可能；患者體型消瘦，應警惕甲狀腺功能亢進、腫瘤等消耗性疾病；既往確診糖尿病，后自行緩解且反復低血糖，應疑及垂體功能減退如Houssay綜合征等疾病[12]；既往“胃角胃竇巨大潰瘍”，是否存在“胃泌素瘤”不得而知，因此合并胰島素瘤的“多發性內分泌腺腫瘤綜合征”應當考慮；曾因胃潰瘍行“胃大部切除術”，不排除滋養性低血糖癥的可能性。需進一步行激素檢測及其功能試驗。

表1 非糖尿病性低血糖病因[2]Tab1 Causes of non-diabetic hypoglycaemia

第二步：激素檢測(含功能試驗)

血糖穩態由降糖激素(胰島素)與升糖激素(包括胰高血糖素、甲狀腺激素、生長激素和皮質醇等)精細調控。任何引起胰島素分泌增多或(和)升糖激素分泌不足的疾病，都可導致低血糖發生。激素檢測包括激素基礎值及其節律以及激素“偶”，必要時行相關功能試驗。

經臨床表型分析得出印象臨床診斷，再行激素檢測與功能實驗等步驟加以鑒別與驗證。依據“2009年成人低血糖指南”：若患者低血糖癥原因不明顯，一般狀況良好，應檢測血糖、胰島素、胰島素原、C肽、β-羥丁酸濃度、胰島素抗體以及常見降糖藥物(如磺脲類和格列奈類等)濃度；功能試驗包括胰高血糖素試驗(靜脈注射1.0mg胰高血糖素后監測血糖應答)；如未觀察到低血糖發作，則行饑餓試驗以誘發低血糖狀態，鑒別是否由高胰島素血癥所引起。

患者入院后未觀察到低血糖發作，遂行饑餓試驗，于試驗第3天下午誘發低血糖狀態，立即靜脈采血并同步檢測相關指標(表2)。

結果提示，低血糖發作時同步血清胰島素(正常值：1.9～23μIU/mL)和C肽(正常值：0.81～3.85ng/mL)水平偏低。可排除胰島細胞瘤等典型高胰島素血癥所致低血糖癥。

同期檢測升糖激素(包括超敏人生長激素、胰島素樣生長因子1(IGF-1、促腎上腺皮質激素、血漿皮質醇與節律、兒茶酚胺、硫酸脫氫表雄酮、性激素六項、甲功七項)及其他相關激素(甲狀旁腺素、胃泌素、催乳素)未見明顯異常。

為評估胰島功能，完善延長葡萄糖刺激胰島素/C肽釋放試驗(表3)。患者于糖負荷后3.5h時出現乏力、心慌、不能言語、意識模糊，立即抽血檢查，予進食癥狀即緩解，并中止試驗。

結果驗證2型糖尿病的診斷；且基礎胰島素和C肽偏低，糖負荷后高峰延遲至2h，3.5h誘發低血糖時胰島素和C肽水平相對偏高。

“2009年成人低血糖指南”指出，出現低血糖癥狀/體征，血糖＜3.0mmol/L，若胰島素≥3.0μIU/mL、C肽≥0.6ng/mL、胰島素原≥5.0pmol/L，則支持內源性高胰島素血癥可能。若存在高胰島素血癥證據，又未檢測到口服降糖藥物，且循環胰島素抗體陰性，則應懷疑胰島素瘤/增生，需進行定位診斷。該患者葡萄糖負荷后3.5h低血糖發作，同步檢測胰島素和C肽均升高，內源性高胰島素血癥存在證據明確，因此需進一步行腺體定位評估。

第三步：內分泌腺評估

低血糖相關內分泌腺體包括胰腺(胰島β細胞瘤、胰島細胞增生)、腎上腺(嗜絡細胞瘤)、垂體(空泡蝶鞍、垂體腫瘤)等；有時還應關注甲狀旁腺、甲狀腺，以除外多發性內分泌瘤綜合征可能。根據“指南”，該患者存在高胰島素血癥證據，應重點檢查胰島病變。

胰腺MRI平掃+增強。胰腺未見占位性病變，胃呈術后改變。不支持胰島素瘤診斷，且與低血糖發作時胰島素水平升高不顯著相一致。

表2 饑餓試驗Tab2 Starvation test

表3 葡萄糖刺激胰島素/C肽釋放試驗Tab3 Glucose stimulated insulin /C peptide release test

此時需要行選擇性動脈鈣刺激試驗和超聲內鏡等有創檢查。患者拒絕未果。

第四步：主要臟器與靶器官檢查

除外內分泌腺體疾病，還應排查非內分泌器官的病變，主要包括肝臟、腎臟、胃腸及某些全身性疾病。

患者糖尿病自行緩解，應高度警惕垂體病變如Houssay綜合征可能，但垂體MRI未見異常，垂體激素檢測亦正常，可排除；患者體型消瘦，呈惡病質狀，既往有胃潰瘍病史，需警惕胃腸腫瘤，但腹部CT及相關腫瘤標志物均未見異常。

患者低血糖反復發作，以神經性癥狀表現為主，應對其進行腦功能評估，如智力、認知功能、記憶力等，經系統評估未發現明顯異常。

第五步：診斷及其依據

患者行葡萄糖刺激胰島素/C肽釋放試驗，低血糖發作時胰島素及C肽水平偏高，但空腹濃度正常，饑餓試驗低血糖發作時同步胰島素水平不高，腺體檢查未見占位性病變；文獻報道，胰島素瘤約30%為肥胖患者[13]，但該患者明顯消瘦，均不支持胰島素瘤診斷。此外，綜合患者病史、激素、腺體、器官評估，也基本上可除外器質性疾病所致低血糖。

患者既往有胃大部切除術病史。國內外文獻報道，胃腸術后10～30年可發生傾倒綜合征[14]。2016年美國代謝與減肥手術協會(ASMBS)指南也指出[15]，代謝性手術所致晚期傾倒綜合征具備以下幾種特征：①術后低血糖癥狀反復發作持續1年以上；②空腹血糖及胰島素水平正常；③低血糖發作時有相應的癥狀；④刺激試驗陽性。其中，延長口服葡萄糖負荷試驗是診斷晚期傾倒綜合征的重要手段，低血糖多發生于1～3h；動態血糖監測能很好地反映血糖變化規律、飲食與血糖之間的關系等，對晚期傾倒綜合征的診斷有較好的輔助作用。為進一步確診，可行動態血糖監測，必要時還可行選擇性動脈鈣刺激試驗、超聲內鏡等有創檢查。因患者拒絕，要求出院。出院診斷：①低血糖癥：晚期傾倒綜合征；②2型糖尿病；③胃大部切除術后。治療：指導患者分餐進食，加用阿卡波糖，門診隨診。

2 討論

(1)所謂“表型”，最早由丹麥遺傳學家W.L.約翰森于1911年提出。是指具有特定基因型的個體，在一定環境條件下，所表現出來的性狀、特征的總和。結合代謝內分泌疾病的發病特點，導師閻德文教授最早提出“臨床表型”分析的診斷思路，并用于指導臨床診斷實踐。臨床表型不僅僅是臨床癥狀/體征的綜合，同時也包括疾病演進過程特點或/和有限的相關實驗室或影像學檢查資料，是疾病階段性內在本質的外在表現，能反應疾病當時的狀態，既高于癥狀或體征，又有別于中醫“證”的概念，可據此提煉出診斷疾病的臨床特質依據，得出初步的印象診斷，為進一步驗證診斷與鑒別診斷提供重要的指引。代謝內分泌疾病的“臨床表型分析思路”，首先通過分析臨床表型得出印象診斷，分別行激素檢測(含功能試驗)、腺體評估、激素靶器官功能評價，從而深化與細化功能診斷、定位診斷，乃至病因診斷過程，反復驗證與修正診斷。既有別于經典的功能診斷、定位診斷和病因診斷思路，又可促進從臨床向基礎轉化，使病因診斷變得可操作。這是一符合疾病衍進過程及其內在生物學機制的分析思路，尤其是對疑難雜癥的病因診斷成為可能(圖1)。

(2)“2009年成人低血糖指南”指出：臨床低血糖癥是指血漿(或血清)葡萄糖濃度低至足以產生包括大腦功能受損在內的癥狀及(或)體征。低血糖的臨床表現缺乏特異性，使用各指南推薦的Whipple三聯癥(血糖濃度低、低血糖癥狀以及血糖升高后癥狀消失)標準，確定低血糖癥并不難。但必須指出，用于證實Whipple三聯癥的血糖濃度，應當由可靠的實驗室方法測定證實，而不能采用POCT血糖自我監測值。2018年美國糖尿病學會(ADA)國際指南明確指出檢測方法為自我血糖監測(self-monitoring of blood glucose，SMBG)、動態血糖監測(continuous glucose monitoring，CGM)(至少20min)與實驗室血漿血糖測量存在差異[10]。低血糖引發癥狀的閾值受近期低血糖發生次數及基礎血糖值等的影響，各指南對低血糖診斷的具體切點尚未取得一致。糖尿病患者的低血糖防御機制受損[16]，糖尿病性低血糖可基于潛在低血糖相關危害，定義一個預警值以引起患者和醫護人員注意。根據ADA、加拿大糖尿病學會和歐洲藥品管理局的標準，一致將引發交感腎上腺應答的觸發點上限值3.9mmol/L作為診斷1級低血糖標準[1,8]。非糖尿病性低血糖發生較少見，具體診斷切點并未統一，大多以≤2.8(或3.0)mmol/L為標準；此切點，與糖尿病性低血糖中2級低血糖診斷切點相一致[1,8,10]。因此我們認為，綜合各指南低血糖分級標準以及低血糖的調控機制(圖2)，無論是糖尿病相關或者非糖尿病相關的低血糖癥，診斷切點應該統一，似乎以靜脈血漿血糖2.8mmol/L為統一診斷切點。由于全血(指尖)血糖檢測值偏低于靜脈血漿血糖[17]，可將3.0mmol/L作為SMBG篩查判斷低血糖切點。針對糖尿病相關性低血糖的特殊性，可將靜脈血漿血糖2.8mmol/L上調1.1mmol/L所得值3.9mmol/L為切點，以增強其預警性。至于嚴重低血糖或3級低血糖，臨床上常基于“需要他人幫助的精神和/或身體狀況發生變化的嚴重事件”來判斷，未明確具體血糖切點；我們認為以靜脈血漿血糖2.8mmol/L為基點下調1.1mmol/L，所得值1.7mmol/L可作為切點，以預警腦功能不可逆損傷風險。

(3)現如今，代謝手術已成為治療糖尿病的重要手段之一。Carlsson[18]等進行一項隨訪長達15年的非隨機、前瞻性對照研究表明，減肥手術不僅可治療糖尿病，而且預防糖尿病效果顯著。本例患者20年前曾有胃大部切除術(類似于代謝手術)，15年后仍可發生糖尿病，提示代謝性手術治療糖尿病認可存在復發的可能。隨著代謝手術的廣泛應用，手術后所導低血糖發生的報道也明顯增多[19]，低血糖多數發生在術后幾個月或數年之內。國外有報道術后10～30年才出現傾倒綜合征的病例，但并未闡述原因。Kaushik[20]等報道傾倒綜合征發生與術后時間無顯著相關。本例患者發生于手術后20年，推測其可能原因與胃腸道結構與功能變化、胃腸激素異常以及胰島細胞增生等有關[21]。

圖1 臨床表型分析診斷流程Fig1 Diagnosis process in clinical phenotype analysis

圖2 基于臨床表現和自我防御能力對低血糖的分類[8]Fig2 Classification of hypoglycemia based on clinical manifestations and self - defense