從MERIT研究談：2型糖尿病口服降糖藥控制不佳的胰島素聯(lián)合治療方案

何清華，郭立新

北京醫(yī)院·國家老年醫(yī)學中心，北京 100730

根據(jù)我國最近的流行病學研究報道，2013年我國成人2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患病率達10.4%；已經確診為糖尿病的治療率為25.8%，而接受治療的患者的血糖控制達標率僅僅為39.7%[1]。因此，我國T2DM的防治仍面臨著較大的挑戰(zhàn)。眾所周知，指南推薦的T2DM初始治療多為二甲雙胍單藥，或以二甲雙胍為基礎的二聯(lián)或三聯(lián)口服降糖藥(oral anti-diabetes drugs，OAD)方案[2]，但是多種原因導致OAD方案血糖控制不佳的現(xiàn)象仍很常見[3,4]。對于這部分OAD應用后血糖仍控制不佳的患者，需要進一步調整治療方案，包括藥物劑量調整、OAD聯(lián)合治療，也包括起始應用胰島素治療。雖然《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》和2017年版美國糖尿病學會(American Diabetes Association，ADA)指南[2,5]給出了具體的推薦方案，但是缺乏足夠的中國證據(jù)，而2018年7月發(fā)表的MERIT研究結果對此具有一定的啟發(fā)性和參考意義[6]。本文以MERIT研究為線索討論OAD控制不佳T2DM患者的胰島素聯(lián)合治療策略。

1 T2DM患者OAD控制不佳的現(xiàn)況

1.1 OAD控制不佳的定義與發(fā)生率 《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[2]指出，通過生活方式干預和OAD治療3個月，HbA1c仍未達標(≥7%)，即可界定為OAD控制不佳。國內進行的大規(guī)模流行病學調查[3]顯示，以HbA1c＜7%為標準，接受單純OAD治療患者的血糖控制達標率僅在30%左右，其中2012年HbA1c達標率為31.74%。而且隨著口服降糖藥種類的增加，患者的平均空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2h血糖(2-hour postprandial plasma glucose，2hPPG)并未下降，反而呈現(xiàn)上升趨勢。伴隨糖尿病病程的延長，OAD治療失敗比例增加。研究[4]報道T2DM患者病程＜5年時OAD治療失效的患者比例為23.7%，病程≥20年時OAD治療失效的比例高達75.9%。隨著病程延長，更多T2DM患者需要起始胰島素治療。

OAD控制血糖不佳的原因是多方面的，包括不恰當?shù)挠盟幏桨?、患者依從性差，或者由于疾病的進展β細胞功能下降，患者未能進行有效的生活方式干預等等。一項全球大規(guī)模T2DM醫(yī)患早期對話跨國調查(IntroDia研究)[7]，納入了來自26個國家的6753名醫(yī)生和10139名T2DM患者。結果顯示，68%的T2DM患者未遵醫(yī)囑應用胰島素或藥物。同時，遠超過一半的T2DM患者不能配合飲食及運動等生活方式的改變。

從病理生理學機制角度來看，T2DM是一種慢性進展性疾病，同時也是一個異質性很強的疾病。健康人群的胰島β細胞數(shù)目和功能均正常，超重/肥胖等引起的胰島素抵抗階段β細胞功能會處于失?；蜻^分泌狀態(tài)，對于肥胖型青年起病的T2DM患者，大多胰島素抵抗非常明顯；對于老年起病的T2DM患者，大多存在胰島素分泌缺陷。但是對于一般T2DM患者而言，隨著病程的發(fā)展，會出現(xiàn)β細胞功能紊亂、β細胞數(shù)量逐漸減少，導致胰島素分泌下降、血糖逐步增高。此時常需聯(lián)合多種治療手段，并需適時啟動胰島素治療[8]。日本開展的一項評估T2DM患者的胰島分泌功能的研究[9]發(fā)現(xiàn)，與高加索人相比，亞洲患者胰島素分泌功能下降更為突出。此外，基礎研究[10]也提示高糖狀態(tài)通過激活JNK信號分子抑制IRS信號系統(tǒng)，從而抑制胰島β細胞活性，促進凋亡發(fā)生，所以血糖控制不佳會加速胰島β細胞功能的下降。

2 國內外指南對T2DM患者OAD控制不佳的胰島素起始治療推薦

對于OAD治療血糖或HbA1c控制不佳的的T2DM患者，《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》、2017ADA指南、2018年版美國臨床內分泌醫(yī)師協(xié)會(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)/美國內分泌學院(American College of Endocrinology，ACE)聯(lián)合立場聲明和2015年版美國糖尿病學會(ADA)/歐洲糖尿病研究協(xié)會(European Association for the Study of Diabetes，EASD)聯(lián)合立場聲明中，都做出了相應的起始胰島素治療時機以及起始治療方案推薦。具體推薦的治療方案比較詳見表1[2,5,11,12]。

表1 國內外(中國、美國和歐洲)T2DM管理指南對OAD控制不佳治療方案推薦Tab1 T2DM management guideline recommendation on uncontrolled OAD in the world

基于以上權威指南[2,5,11,12]，關于OAD治療控制不佳的患者起始胰島素治療，有如下特點：①OAD治療時間均為3個月，正對應HbA1c的監(jiān)測間隔，但是HbA1c的切點不同，相對歐美國家，我國的相對較低，說明我國的糖尿病專家更加注重及早地矯正OAD治療失效。②對于胰島素起始治療方案，多首選以“二甲雙胍+基礎胰島素或預混胰島素”的聯(lián)合用藥方案，然后為“基礎胰島素或預混胰島素+GLP-1激動劑或其他非胰島素藥物”。③當胰島素初始治療方案失敗時，將改用胰島素強化或簡約強化的方案：“基礎胰島素+1～3次餐時速效胰島素”，或“基礎胰島素+OAD+餐時速效胰島素，或“2～3次預混裝胰島素+OAD”。

3 MERIT研究——“預混胰島素+ MET”方案特點

3.1 MERIT研究入組患者的治療方案與既往研究不同，不限口服降糖藥種類 MERIT研究是一項16周前瞻性、隨機、開放標簽、多中心、平行組、對照研究，共納入257名OAD控制不佳的患者，頭對頭比較了“預混胰島素(BIAsp30)+OAD(MET)”和“預混胰島素(BIAsp30)”對二聯(lián)或三聯(lián)OAD控制不佳的T2DM患者治療的有效性與安全性。MERIT研究在方案中不限制治療前OAD應用種類，起始胰島素治療的時機(二聯(lián)或三聯(lián)OAD治療3個月HbA1c仍≥7%)符合國內外指南的推薦，對臨床具有指導意義[6]。

MERIT結果顯示，在16周時，“預混胰島素(BIAsp30)+OAD(MET)”和“預混胰島素(BIAsp30)”兩組的HbA1c分別為(6.99±0.88)%和(7.75±1.92)%，兩組的HbA1c達標(＜7%)率分別為53.15%和35.19%(P=0.0074)；16周時兩組無低血糖或無體重增加HbA1c達標(＜7%)的患者比率分別為23.42%和15.74%[6]。

3.2 與其他聯(lián)合方案相比，MERIT研究治療方案符合指南推薦治療路徑 其他比較胰島素+口服藥與胰島素的血糖控制情況的臨床研究，也得出了與MERIT研究類似的結果。例如Kann等[13]研究發(fā)現(xiàn)，相較于1天1次甘精胰島素，每天2次“預混胰島素+MET”具有更好的血糖控制效果。國內的兩項小樣本研究(一個為60例，一個為72例)比較了“甘精胰島素+OAD組”和“預混胰島素組”的有效性，結果顯示，OAD治療血糖控制不佳的2型糖尿病住院患者，兩組的平均日間血糖無顯著差異，但聯(lián)合OAD組低血糖更少，每日胰島素用量顯著低于預混胰島素方案[14,15]。Rosenstock等進行的一項為時78周的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，觀察了“基礎胰島素+恩格列凈(empagliflozin)”的有效性與安全性，除了有效降低HbA1c外，還具有減輕體重的額外獲益，但是78周時12%～15%患者發(fā)生了泌尿系感染[16]。對于OAD治療失敗時，在有適應證的患者中添加鈉-葡萄糖協(xié)同轉動蛋白-2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2)抑制劑能進一步改善血糖的控制，并減少胰島素的使用劑量[17]。近年來，也有研究證實“基礎胰島素+GLP-1激動劑”的有效性等于或略優(yōu)于“基礎胰島素+餐時速效胰島素”方案，且可減輕體重，更少發(fā)生低血糖[18-20]。

這些研究的用藥方案雖然得出了與MERIT相似結果，但是這些研究尚不能有效說明胰島素添加OAD的作用效果，且與大部分指南[2,5,11,12]推薦的“基礎胰島素/預混胰島素+MET”為首選方案并不相符。二甲雙胍被所有指南推薦為一線首選和全程基礎用藥，若無禁忌證，應一直保留在糖尿病的治療方案中，這來源于它在全世界60余年的臨床使用過程中積累的安全性、體重獲益、心血管獲益等方面的大量證據(jù)[2,12]。從MERIT及以往一些研究的結果可以看出，“二甲雙胍聯(lián)合胰島素”方案能以更低劑量的胰島素降低血糖，使血糖水平更穩(wěn)，體重增加更少，且具有良好的安全性和耐受性[21,22]。

4 MERIT研究對臨床的指導意義

當前對T2DM的治療目標[2,5,11]，提倡HbA1c目標個體化：對大多數(shù)非妊娠成年2型糖尿病患者，合理的HbA1c控制目標為＜7%；更嚴格的控制目標(如HbA1c＜6.5%，甚或盡可能接近正常)適合于病程較短、預期壽命較長、無并發(fā)癥、未合并心血管疾病的2型糖尿病患者，其前提是無低血糖或其他不良反應；相對寬松的目標(如HbA1c＜8.0%)更適合于有嚴重低血糖史、預期壽命較短、有顯著的微血管或大血管并發(fā)癥的患者。

對于T2DM患者藥物治療方案推薦的整體策略，中國和歐美的當前指南[2,5,11]均指出，首先要綜合考慮降糖藥的有效性和聯(lián)合藥物之間作用機制互補性。同時，要優(yōu)先考慮最小化嚴重與非嚴重低血糖風險、優(yōu)先考慮最小化體重增加的風險；還要考慮藥物潛在的不良反應，或者對藥物的耐受性、藥物使用的方便性、患者的依從性、偏好、病程長短、預期壽命、重要的合并疾病(比如冠心病、心力衰竭、肝、腎疾病等)和血管并發(fā)癥、患者的態(tài)度和希望治療的努力程度，以及價格、資源與保障系統(tǒng)。MERIT研究在某種程度上，在諸多方面符合了上述的藥物治療策略，且治療方案基本遵循了當前的指南推薦，將二甲雙胍保留在方案中，這是中國和歐美指南所共同提倡的理念。因此，具有相當?shù)嘏R床一線用藥指導意義。一方面，二甲雙胍多年的臨床使用經驗和證據(jù)的積累被歐美和我國指南推薦[2,5,11,23]；另一方面，本研究再次證實其綜合獲益的優(yōu)勢，比如減少體重和體質指數(shù)(body mass index，BMI)、減少預混胰島素的用量、更少的低血糖事件，甚至更好的HbA1c達標率[6]。

雖然，現(xiàn)有研究也證實了“基礎胰島素+GLP-1”、或“基礎胰島素+SGLT-2抑制劑”與“基礎胰島素/預混胰島素+其他OAD”具有相似的結果[17,18]，但是GLP-1和SGLT-2抑制劑現(xiàn)在尚不是治療T2DM的首選推薦。自1995年美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)、2004年歐盟正式批準二甲雙胍用于治療T2DM以來，已經成為全球應用最廣泛的降糖藥之一。雖然近年來有多個新型降糖藥上市，但是鑒于二甲雙胍良好的單藥/聯(lián)合治療的療效和安全性證據(jù)以及良好的衛(wèi)生經濟學效益證據(jù)，二甲雙胍目前仍是我國和歐美權威指南推薦的首選藥物[2,5,11,12,23]。安全、有效地使用二甲雙胍并開展相關的基礎臨床研究仍是現(xiàn)階段的需要關注的話題。