左乙拉西坦與卡馬西平聯合治療對癲癇患者骨代謝、血藥濃度的影響以及成本效價分析

聞世祺 張可帥 趙國慶 姜晨輝

【摘要】 目的：探討左乙拉西坦和卡馬西平分別應用于癲癇的治療，對患者骨代謝影響，并對其藥物濃度、成本效價進行分析。方法：選擇2014年2月-2016年9月醫院收治的癲癇患者87例，按照不同癲癇治療方案分成左乙拉西坦組（43例）和卡馬西平組（44例）。于治療前和治療6個月后，比較兩組骨代謝的變化，并對血藥濃度、不良反應、成本效價進行分析。結果：治療6個月后，兩組P、Ca、ALP、BAP表達水平均顯著低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）;但兩組上述指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組用藥2周后的血藥濃度比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療6個月后，卡馬西平組總成本、藥費、CER均低于左乙拉西坦組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療6個月期間，左乙拉西坦組不良反應發生率為13.95%，低于卡馬西平組的38.64%，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：在癲癇的臨床治療中，使用左乙拉西坦和使用卡馬西平均具有良好的促進骨代謝的作用，兩者血藥濃度也較為相似，左乙拉西坦不良反應發生率顯著低于卡馬西平，但卡馬西平的成本效價比明顯優于左乙拉西坦。

【關鍵詞】 左乙拉西坦 卡馬西平 癲癇 血藥濃度 骨代謝 成本效價

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Levetiracetam and Carbamazepine on bone metabolism in patients with epilepsy， and to analyze the drug concentration and cost-effect. Method： From February 2014 to September 2016， 87 epilepsy patients who were admitted to the hospital were selected， they were divided into the Levetiracetam group （43 cases） and Carbamazepine group （44 cases） according to different epilepsy treatment schemes. Changes of bone metabolism were compared before and after 6 months of treatment in the two groups， and the blood drug concentration， adverse reactions and cost-effect were analyzed. Result： After 6 months of treatment， the expression levels of P， Ca， ALP and BAP in the two groups were significantly lower than those of before treatment， with statistically significant differences （P<0.05）; however， there were no significant differences in the aboue indicators between the two groups （P>0.05）. There was no statistically significant difference in blood concentration between the two groups after 2 weeks of administration （P>0.05）. After 6 months of treatment， the total cost， drug cost and CER of Carbamazepine group were lower than those of Levetiracetan group， with statistically significant differences （P<0.05）. During the 6 months of treatment， the incidence of adverse reactions in the Levetiracetam group was 13.95%， lower than 38.64% in the Carbamazepine group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： In the clinical treatment of epilepsy， Levethracetam and Carbamazepine both have a good effect of promoting bone metabolism， and the blood concentration of them is also relatively similar， the incidence of adverse reactions of Levethracetam is significantly lower than that of Carbamazepine， but the cost-effect ratio of Carbamazepine is significantly better than that of Levethracetam.

[Key words] Levetiracetam Carbamazepine Epilepsy Concentration of blood and medicine Bone metabolism Cost and effect

First-authors address： Haicheng Chinese Medicine Hospital， Haicheng 114200， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.32.011

癲癇屬于慢性腦功能障礙疾病，具有病因復雜、反復發作的特點。有流行病學資料表明，中國癲癇患病率在5‰左右[1-3]。目前，癲癇通常采取藥物治療為主，臨床上治療癲癇的常用藥物有卡馬西平、左乙拉西坦等，并已取得一定效果。但隨著患者用藥時間的延長，藥物不良反應也逐漸出現，例如骨代謝紊亂等。文獻[4-6]研究顯示，藥物毒性、療效和血藥濃度有密切相關性，本研究通過分析上述兩種藥物的血藥濃度范圍、不良反應、骨代謝情況及藥物經濟學成本效價分析，旨在找到抗癲癇治療較好的用藥方案，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年2月-2016年9月醫院接診的87例經口服藥物治療的癲癇患者，納入標準：（1）患者均達到國際抗癲癇聯盟于1989年發布的癲癇診斷標準，有完整的腦電圖與臨床診斷治療，證實為癲癇;（2）患者近1個月無抗癲癇治療[7]。排除標準：（1）合并其他腦病者;（2）合并心肺等或重大器官受損者;（3）對卡馬西平或左乙拉西坦有過敏癥狀者;（4）中途失訪者。按照抗癲癇藥物方案不同，分成左乙拉西坦組（n=43）和卡馬西平組（n=44）。本研究經醫院倫理委員會認證，患者均簽訂知情同意書。

1.2 方法 左乙拉西坦組治療方案為口服左乙拉西坦（生產廠家：重慶圣華曦藥業公司，批準文號：國藥準字H20143179，規格：500 mg/片），初始劑量500 mg/次，2次/d，按照患者肝腎功能耐受情況，第2天之后將劑量增加為1 500 mg/次，2次/d。卡馬西平組治療方案為口服卡馬西平（生產廠家：江蘇黃河藥業有限公司，批準文號：國藥準字H32020638，規格：200 mg/片），初始劑量為0.2～0.4 g，之后每周增加劑量，通常增量至1.2 g，最大劑量為1.6 g。兩組均以治療6個月為一療程。

1.3 觀察指標 在治療前、治療6個月后，對兩組患者進行骨代謝指標檢測，抽取5 mL空腹靜脈血，使用全自動生化分析儀（日本日立公司，型號7000），血磷離子（P）表達水平用硫酸亞鐵磷鉬藍比色法測量，血鈣離子（Ca）表達水平用鄰甲酚酞絡合銅比色法測量，堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）表達水平檢測用連續監測法檢測，骨特異性堿性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatase，BAP）含量用單克隆抗體酶聯免疫法測量。采用氣相色譜法，在用藥2周后，下一次用藥前的清晨，空腹狀態下，采集患者2 mL靜脈血，凝血、離心后，監測血藥濃度。實驗所用的氣相色譜儀由美國OL公司提供，型號為FM-2000，以盲法進行室間質控，以標準質量控制試劑進行室內質控。左乙拉西坦有效血藥濃度是5～19 μg/mL，5 μg/mL以下是未達有效濃度，超過19 μg/mL是中毒濃度[8];卡馬西平有效血藥濃度是4～12 μg/mL，4 μg/mL之內未達有效濃度，大于12 μg/mL是中毒濃度[9]。同時記錄兩組不良反應發生情況。

1.4 決策樹模型 統計兩組用藥前和6個月后的癲癇發作頻率，對其自身發作頻率進行比對。按照文獻[10]給出的療效評估方法，顯效：發作次數降低90%以上，臨床無發作;有效：發作頻率降低50%～90%;無效：發作頻率降低在50%以內。利用藥物經濟學模型結構常用的決策樹模型對本研究療效情況進行模型構建。總有效=顯效+有效。

1.5 成本分析 本研究的成本指的是癲癇治療的直接成本。主要為檢查費、處置費、藥費、項目管理費及其他。項目管理費經過核算，以隨訪管理5元/例×月、篩查費15元/例、宣傳費5元/例、復核10元/例為準。成本效果比為單位時間產生效果所花費的成本，成本=檢查成本+藥品成本+處置成本+項目管理成本+其他成本，效果評價為癲癇發作的次數，根據成本—效果分析（cost-effectiveness ratio，CER）檢測，比值越小，效果越好;CER結果以增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）計算。計算兩組藥物的增值比（ΔC/ΔE）：凈費用ΔC=C左-C卡，凈效益ΔE=E左-E卡，ICER=ΔC/ΔE，該構成比中成本額越高，相對經濟性越好，ICER即為每增加1個效果所需成本，比值越小，兩種治療方案增量成本效果差異越小。

1.6 統計學處理 采用SPSS 24.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 左乙拉西坦組共43例，男27例，女16例，年齡18～61歲，平均（37.24±1.58）歲;卡馬西平組共44例，男29例，女15例，年齡21～57歲，平均（33.49±1.92）歲。兩組性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組骨代謝指標變化比較 治療前，兩組骨代謝指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療6個月后，兩組P、Ca、ALP、BAP表達水平均顯著低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05），但兩組上述指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3 兩組血藥濃度監測結果比較 兩組用藥2周后的血藥濃度比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.4 兩組決策樹模型分析比較 在6個月治療期內，左乙拉西坦組的總有效率為90.70%，卡馬西平組為90.91%，兩組比較差異無統計學意義（字2=0.001，P=0.973），見表3。

2.5 兩組治療癲癇的成本效價分析比較 治療6個月后，卡馬西平組總成本、藥費、CER均低于左乙拉西坦組，差異均有統計學意義（P<0.05）;兩組處置費、檢查費、項目管理費、其他費用比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表4。兩組ΔC/ΔE比值為-132 325。

2.6 兩組不良反應發生情況比較 治療6個月期間，左乙拉西坦組不良反應發生率為13.95%，低于卡馬西平組的38.64%，差異有統計學意義（P<0.05），見表5。

3 討論

癲癇疾病的病理學機制是由大腦神經元放電異常造成的，患者由于受到突發性放電的影響，會形成短時間內的大腦功能障礙，導致中樞神經系統興奮和抑制功能失調，機體主要離子通道受到影響，神經膠質細胞或神經遞質發生改變，繼而誘發癲癇發作[11-13]。癲癇的臨床治療以迅速防止病情惡化為主，通常采取藥物、手術或神經調節治療。而藥物治療在癲癇的所有治療方式中最為普遍[14-16]。卡馬西平為既往臨床上使用較多的抗癲癇藥物，然而隨著臨床治療的深入，文獻[17-18]研究顯示，卡馬西平長時間用藥會導致骨代謝受到影響，造成鈣離子、磷離子流失，ALP、BAP代謝失調等，以至于產生骨質疏松等，對患者危害較為嚴重。而吡咯烷酮衍生物是已知的抗癲癇新型藥物，左乙拉西坦為其中代表之一[19-20]。其可以通過促進突觸囊泡蛋白2生成，改善中樞神經遞質的釋放，使大腦皮層放電恢復正常[21-23]。盡管左乙拉西坦治療癲癇受到一定認可，但關于其和卡馬西平在骨代謝影響、血藥濃度表達、藥物不良反應和藥物經濟學分析方面的研究仍較為有限，基于此，本研究選本院藥物治療的癲癇患者作為研究對象，結果顯示，左乙拉西坦組與卡馬西平組經過6個月的治療期，在改善患者骨代謝指標P、ALP、Ca和BAP方面，影響水平較為一致，兩組具有相似的治療總有效率和血藥濃度，但卡馬西平組的藥物中毒濃度略高于左乙拉西坦組，考慮左乙拉西坦組略具有良好的藥物安全性，通過比較兩組不良反應，證實左乙拉西坦不良反應發生率較低。而通過對兩組的藥物進行成本—效果分析，發現卡馬西平治療CER、總成本、藥費均顯著低于左乙拉西坦組（P<0.05），卡馬西平治療癲癇具有更好的藥物經濟學價值[24]。

綜上所述，卡馬西平與左乙拉西坦在癲癇的治療中具有相似的療效、血藥濃度，均可有效改善骨代謝水平，而相比卡馬西平，左乙拉西坦藥物安全性較高，但從藥物經濟學角度考慮，卡馬西平具有良好的成本效價比。臨床上醫務人員應根據患者的經濟狀況、身體耐受情況等因素選擇用藥。

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