鹽酸埃克替尼二線治療EGFR基因突變型肺腺癌的療效觀察

王麗麗，教波，王衍顏，徐德祥#

青島市中心醫院1呼吸內科，2干部保健科，山東 青島 266000

肺癌是全球范圍內發病率和病死率最高的惡性腫瘤，且早期缺乏典型的臨床癥狀，確診時多已經處于晚期，失去了手術治療的機會，以鉑類為基礎的一線化療方案是晚期肺腺癌的主要治療手段[1]。但即使是一線化療方案，仍不能遏制疾病的進展，且長期化療導致的不良反應也嚴重影響患者的依從性。因此，尋找不良反應小的二線治療藥物具有重要意義。多西他賽是治療晚期肺腺癌常用的二線治療藥物[2]，鹽酸埃克替尼是中國研發的具有完全自主知識產權的二線肺腺癌治療藥物。臨床研究結果顯示，鹽酸埃克替尼化療效果與國外已上市的吉非替尼和鹽酸厄洛替尼效果相當，且安全性較高[3]。目前，關于鹽酸埃克替尼的遠期療效的報道較少見，因此，本研究比較了鹽酸埃克替尼與多西他賽治療晚期表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變型肺腺癌的近遠期療效和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年3月至2015年2月青島市中心醫院收治的晚期EGFR基因突變型肺腺癌患者的臨床資料。納入標準：①符合原發性肺癌診療規范（2011年版）[4]中關于肺腺癌的診斷標準；②一線含鉑類化療藥物治療失敗，接受二線化療藥物治療；③臨床資料完整。排除標準：中途放棄治療和失訪的患者。依據納入和排除標準共納入82例晚期EGFR基因突變型肺腺癌患者，根據治療方案的不同將患者分為觀察組（n=43）和對照組（n=39）。兩組患者的性別、年齡、吸煙史、EGFR突變位點、美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分和病理分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組患者口服鹽酸埃克替尼125 mg，每天3次，持續服用至不能耐受或出現疾病進展。對照組患者持續靜脈滴注多西他賽75 mg/m2，21天為一個療程，連續治療4～6個療程，不能耐受或出現疾病進展則停藥，加強支持治療。兩組患者治療過程均充分水化、堿化尿液，并根據化療耐受情況對癥處理，惡心嘔吐較重的患者給予阿扎司瓊或格拉司瓊靜脈推注；感染患者給予抗炎、抗真菌治療。

1.3 觀察指標和評價標準

根據實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）[5]評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（CR），所有靶病灶全部消失，全部淋巴結短徑＜10 mm；部分緩解（PR），所有靶病灶半徑之和減少≥30%；疾病穩定（SD），所有靶病灶半徑之和減少＜30%或增加＜20%；疾病進展（PD），所有靶病灶的半徑之和增加至少20%，或所有病灶直徑之和絕對值增加至少5 mm，或出現一個及以上新發病灶。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%，治療有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。不良反應評價參照美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）《急性和亞急性毒性反應及分度標準（NCI-CTCAEV4.0）》[6]，0～1級為未發生不良反應，2級及以上為發生不良反應。所有患者均定期電話隨訪和門診復查，隨訪3年，比較兩組患者從確診開始至死亡或末次隨訪的總生存期（overall survival，OS）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料采用例數或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的疾病控制率為88.37%（38/43），明顯高于對照組的64.10%（25/39），差異有統計學意義（χ2=6.767，P=0.009）。觀察組患者的治療有效率為27.91%（12/43），高于對照組的12.82%（5/39），但差異無統計學意義（χ2=2.832，P=0.092）。（表2）

2.2 不良反應發生率的比較

觀察組患者的嘔吐發生率為4.65%，明顯低于對照組患者嘔吐發生率的25.64%，差異有統計學意義（χ2=7.213，P=0.007）；兩組患者惡心、口腔潰瘍、血液學不良反應和周圍神經不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應發生情況[n（%）]

2.3 生存情況的比較

截至隨訪結束，觀察組平均OS為（27.56±5.46）個月，明顯長于對照組患者的平均OS為（22.28±6.94）個月，差異有統計學意義（t=3.847，P＜0.01）；Log-rank檢驗結果顯示，觀察組患者3年生存率為77.38%，高于對照組的53.49%，差異有統計學意義（χ2=2.134，P＜0.05）。（圖1）

圖1 觀察組（n =43）和對照組（n =39）肺腺癌患者的生存曲線

3 討論

多西他賽是作用于M期的周期特異性藥物，通過促進小管聚合成并抑制其聚解，減少小管數量破壞微管網狀結構抑制腫瘤增殖，抗腫瘤譜廣[7-10]。多西他賽是標準的晚期肺腺癌的二線治療方案之一，但其客觀緩解率低，不良反應明顯[11]。本研究對照組患者采用多西他賽治療，兩組患者治療有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），對照組患者3年生存率低于觀察組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）是靶向治療EGFR基因突變型肺腺癌的靶向抗腫瘤藥物，可通過阻斷腫瘤細胞信號轉導通路，抑制腫瘤細胞增殖、新生血管形成和腫瘤細胞遷移，實現抗腫瘤效應[12-15]。研究表明，EGFRTKI類藥物二線治療晚期肺腺癌安全有效[16-17]。鹽酸埃克替尼是晚期肺腺癌二線治療的EGFR-TKI類藥物，其化學結構、作用機制、療效與吉非替尼和鹽酸厄洛替尼類似。國內Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗結果顯示，埃克替尼治療晚期肺腺癌的療效及安全性與吉非替尼和鹽酸厄洛替尼相當，但安全性更好[18-19]。2009年，中國腫瘤臨床學會年會報道了一項隨機、雙盲雙模擬、陽性藥物平行對照的多中心研究，結果顯示，鹽酸埃克替尼對經化療失敗的晚期肺腺癌患者的療效不弱于吉非替尼，且患者無進展生存期明顯延長，不良反應發生率更低[20]。本研究結果顯示，采用鹽酸埃克替尼治療的觀察組患者疾病控制率明顯高于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.01），表明鹽酸埃克替尼抑制腫瘤的效果更顯著。觀察組患者的嘔吐發生率明顯低于對照組患者，但兩組患者惡心、口腔潰瘍、血液學不良反應和周圍神經不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明鹽酸埃克替尼安全性較好。同時，觀察組患者的平均OS明顯長于對照組患者，表明鹽酸埃克替尼可明顯延長患者生存期，遠期療效較好。

綜上所述，鹽酸埃克替尼二線治療晚期肺腺癌可有效控制疾病進展，遠期療效較好。但由于本研究納入樣本例數較少，可能存在選擇偏倚，仍需進一步擴大樣本量，以明確鹽酸埃克替尼的療效和安全性。