多西他賽聯(lián)合表柔比星新輔助化療治療局部進展期乳腺癌的近期療效及對血清腫瘤標(biāo)志物的影響

鄭添之，龐至遠(yuǎn)，張強

遼寧省腫瘤醫(yī)院乳腺外科，沈陽 110042

乳腺癌是女性生殖系統(tǒng)常見的一種惡性腫瘤，隨著人們生活習(xí)慣和生活方式的改變，乳腺癌的發(fā)展呈年輕化趨勢[1-2]。乳腺癌是發(fā)生于乳腺上皮組織的惡性腫瘤，局部晚期乳腺癌無法行手術(shù)切除，患者的病死率較高，嚴(yán)重威脅著女性的健康和生命安全。新輔助化療是在手術(shù)前或放療前進行的一種系統(tǒng)性細(xì)胞毒性藥物治療方法，可以縮小腫瘤病灶，提高手術(shù)切除率，消除或防止腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，延長患者的生存期等，為局部進展期乳腺癌患者創(chuàng)造了手術(shù)切除的機會，已成為臨床治療局部進展期乳腺癌的常見方式[3]。本研究對局部進展期乳腺癌患者行多西他賽聯(lián)合表柔比星新輔助化療的療效及其對血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物的影響進行探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年3月至2017年6月遼寧省腫瘤醫(yī)院收治的局部進展期乳腺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為乳腺癌；②根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[4]為Ⅱ～Ⅲ期；③初次治療，生存期＞3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②一般狀況差，合并糖尿病、腦出血、腦梗死等疾病；③凝血功能異常；④肝腎心功能嚴(yán)重不全。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)共納入96例患者，按新輔助化療方式的不同將患者分為觀察組（多西他賽聯(lián)合表柔比星新輔助化療）和對照組（紫杉醇聯(lián)合表柔比星新輔助化療），每組48例。其中觀察組患者中，年齡35～73歲，平均（53.4±8.6）歲；TNM分期：Ⅱ期29例，Ⅲ期19例；病理類型：髓樣癌18例，乳頭狀癌21例，黏液腺癌9例；體重指數(shù) 18.2～33.5 kg/m2，平均（30.4±3.2）kg/m2。對照組患者中，年齡32～72歲，平均（54.6±9.1）歲；TNM分期：Ⅱ期30例，Ⅲ期18例；病理類型：髓樣癌16例，乳頭狀癌22例，黏液腺癌10例；體重指數(shù)18.5～33.6 kg/m2，平均（29.3±3.5）kg/m2。兩組患者的年齡、TNM分期、病理類型、體重指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者行新輔助化療前均完善相關(guān)檢查，進行常規(guī)抗過敏預(yù)處理，化療過程中根據(jù)患者的具體情況進行對癥治療。觀察組患者采用多西他賽聯(lián)合表柔比星新輔助化療方案治療，具體方法：第1天，表柔比星60 mg/m2，靜脈滴注；第1天，多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，21天為1個治療周期。對照組患者采用紫杉醇聯(lián)合表柔比星新輔助化療方案治療，具體方法：第1天，表柔比星60 mg/m2，靜脈滴注；第1天，紫杉醇175 mg/m2，靜脈滴注，21天為1個治療周期。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

治療4個周期后，觀察并比較兩組患者的近期療效及血清腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原153（carbohydrate antigen 153，CA153）]水平。近期療效評定標(biāo)準(zhǔn)參照WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[5]：完全緩解（CR），腫瘤完全消失，維持1個月以上；部分緩解（PR），腫瘤體積明顯縮小，病灶最大直徑與最大垂直直徑的乘積較治療前縮小≥50%；疾病穩(wěn)定（SD），病灶最大直徑與最大垂直直徑的乘積較治療前縮小但未達PR或增加但未達疾病進展（PD）；PD，病灶最大直徑與最大垂直直徑的乘積較治療前增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)參照美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）3.0版不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)[6]（1～5級）：1級，輕度不良反應(yīng)；2級，中度不良反應(yīng)；3級，重度不良反應(yīng)；4級，危急生命或致殘的不良反應(yīng)；5級，與不良反應(yīng)有關(guān)的死亡。采用Roche Elecsys 2010型全自動電化學(xué)發(fā)光儀及相應(yīng)試劑盒，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125、CA153的表達水平。血清腫瘤標(biāo)志物的正常參考值：CEA，0～8 ng/ml；CA125，0～35 U/ml；CA153，0～25 U/ml。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；有序分類變量組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

兩組患者的近期療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.190，P=0.234）。觀察組患者的緩解率為75.0%（36/48），高于對照組的60.4%（29/48），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.335，P＞0.05）；觀察組患者的疾病控制率為91.7%（44/48），高于對照組的83.3%（40/48），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.519，P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組和對照組患者均發(fā)生骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、腎功能不全、肝功能不全不良反應(yīng)，但不良反應(yīng)均較輕，主要為1～2級不良反應(yīng)，無4～5級不良反應(yīng)發(fā)生。兩組患者的各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.3 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清CEA、CA125、CA153水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的血清CEA、CA125、CA153水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的血清CEA、CA125水平均低于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的血清CA153水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與治療后對照組比較，P＜0.01

指標(biāo)CEA（ng/ml）CA125（U/ml）CA153（U/ml）治療前治療后治療前治療后治療前治療后17.4±4.2 7.4±3.1a 72.6±7.9 41.8±5.9a 67.5±5.6 43.2±4.5a b 17.1±3.9 8.1±2.9a 71.4±8.2 44.3±6.6a 68.7±5.2 47.9±4.1a時間 觀察組（n=48） 對照組（n=48）

3 討論

乳腺癌的主要臨床表現(xiàn)有乳房包塊、酒窩征、橘皮征等，主要發(fā)病于40～50歲女性人群，尤其是絕經(jīng)期或更年期女性。乳腺癌家族史、初潮早、絕經(jīng)晚、長期服用雌激素、不健康的生活習(xí)慣均是患乳腺癌的高危因素。針對不可手術(shù)的局部進展期乳腺癌，采取積極的綜合治療后患者的病死率仍然較高[7]，已成為目前臨床面臨的一大難題。隨著臨床研究的不斷深入，新輔助化療使局部進展期乳腺癌行手術(shù)治療成為可能[8-10]。新輔助化療一般適用于Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者，在本研究中，對于臨床分期為ⅡA、ⅡB且一般狀況良好的老年患者，經(jīng)過評估預(yù)期能夠耐受化療患者也考慮行新輔助化療。

目前，臨床治療局部進展期乳腺癌的新輔助化療方案主要以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合使用紫杉醇類藥物或細(xì)胞毒性藥物[11]。蒽環(huán)類藥物是初治乳腺癌患者的首選藥物，有研究表明，蒽環(huán)類藥物單藥治療乳腺癌的客觀有效率為50%～85%，病理完全緩解率為0～24%[12]。表柔比星是蒽環(huán)類藥物的代表藥物，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，其作用機制是在細(xì)胞核內(nèi)與DNA堿基相結(jié)合，導(dǎo)致DNA無法轉(zhuǎn)錄和復(fù)制[13]。紫杉醇是杉樹皮提取物，具有細(xì)胞毒性，其可以通過促進微管組裝及抑制微管解聚，抑制細(xì)胞的有絲分裂，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，最終達到殺死腫瘤細(xì)胞的目的[14-15]。多西他賽又稱多西紫杉醇，是一種新型抗微管聚集藥物，其作用機制與紫杉醇類似，但其穩(wěn)定微管的作用及抗腫瘤活性均較紫杉醇增強，屬于作用于M期的周期特異性藥物。相關(guān)研究表明，多西他賽單藥治療局部進展期乳腺癌的有效率可達50%～75%[16]。局部進展期乳腺癌新輔助化療療效的評價主要依據(jù)病理學(xué)判定，如Miller-Payne分級系統(tǒng)、內(nèi)分泌治療后術(shù)前評價預(yù)后指數(shù)。Miller-Payne分級是一種五級分類方法，通過手術(shù)前后標(biāo)本配對檢查，對治療后腫瘤細(xì)胞減少的比例進行分級，從而評估患者新輔助化療后的療效，同時也為新輔助化療后的治療決策提供重要的依據(jù)。術(shù)前評價預(yù)后主要依據(jù)腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、Ki-67水平和激素受體狀態(tài)評分系統(tǒng)4個因素。本研究采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)對化療的近期療效進行評價，其意義遠(yuǎn)小于病理評價，為客觀評價化療療效，故仍需進行進一步研究。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的緩解率和疾病控制率均高于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐等）、骨髓抑制、肝腎功能不全、脫發(fā)等是新輔助化療患者常見的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，兩組患者均出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、腎功能不全、肝功能不全、骨髓抑制、脫發(fā)不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)均較輕，主要為1～2級不良反應(yīng)，無4～5級不良反應(yīng)發(fā)生，且兩組患者各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明兩種治療方式均安全。

腫瘤標(biāo)志物是腫瘤細(xì)胞分泌的一種特征性活性物質(zhì)，其對惡性腫瘤的診斷及治療效果評價均有重要意義。CEA是一種可溶性糖蛋白，主要用于惡性腫瘤的診斷和療效評估，其在乳腺癌中陽性率為23%～47%[17]。CA125是一種跨膜糖蛋白，是卵巢癌的特異性標(biāo)志物，在乳腺癌檢測中的陽性率高達40%[18]。在健康人中，由于受到組織的屏障作用，CA125難以進入血液中，故血清CA125含量很低。而在乳腺癌患者中，乳腺組織的屏障作用減弱或消失，導(dǎo)致CA125釋放入血液中。CA153是一種乳腺癌相關(guān)抗原，主要存在于乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌等患者體內(nèi)，是由抗原決定簇、糖和多肽組成的糖蛋白[19-20]。CA153常作為乳腺癌療效評價、預(yù)后判斷、手術(shù)后隨訪和復(fù)發(fā)監(jiān)測的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的血清CEA、CA125、CA153水平均較治療前降低（P＜0.05），表明多西他賽聯(lián)合表柔比星新輔助化療對降低局部進展期乳腺癌患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平具有積極作用。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合表柔比星新輔助化療治療局部進展期乳腺癌能明顯降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，值得臨床進一步推廣研究。