熱療聯合同步放化療對中晚期宮頸癌患者血清leptin、IGF2及T細胞亞群水平的影響

趙靚，夏春軍，孫曉奕，田翠芳，李玲

1南京醫科大學附屬腦科醫院物理診斷科，南京 210029

2南通大學附屬建湖醫院腫瘤科，江蘇 鹽城 224700

宮頸癌是一種發病率較高的婦科惡性腫瘤，其發病率在婦科惡性腫瘤中高居第2位，且患病人數逐年增加[1]。研究顯示，發展中國家的宮頸癌發病率和病死率更高，中國每年約3萬女性死于宮頸癌[2]。順鉑聯合放療的同步放化療是治療宮頸癌的標準方法，但由于其無法達到腫瘤局部徹底控制的效果，導致腫瘤容易復發，患者的遠期生存率較低。熱療是通過熱效應（41～43℃）殺滅腫瘤細胞而不損傷正常細胞的新型治療方法，熱療聯合同步放化療能夠有效殺滅惡性腫瘤細胞，安全性較高，是治療宮頸癌的一種有效手段[3-4]。研究顯示，宮頸癌細胞中瘦蛋白（leptin）的水平顯著升高，通過觀察熱療聯合同步放化療過程中leptin水平的變化可有效判斷臨床治療效果[5]。胰島素樣生長因子2（insulin like growth factor 2，IGF2）是一種多功能細胞增殖調控因子，能夠促進細胞的生長分化。本研究采用熱療聯合同步放化療治療宮頸癌，分析其對患者血清leptin、IGF2及T細胞亞群水平的影響，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2013年1月至2017年7月南通大學附屬建湖醫院收治的61例中晚期宮頸癌患者。納入標準：①符合《婦產科學》[6]中宮頸癌的診斷標準；②所有患者均經病理組織學或影像學診斷確診為宮頸癌；③卡氏評分＞70分；④國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期[7]為ⅡA～ⅢB期。排除標準：①合并肝、腎等重要臟器功能異常者；②有放化療禁忌證者；③合并其他惡性腫瘤或已存在轉移者；④妊娠期及哺乳期婦女。依據隨機數字表法將患者分為研究組（n=31）和對照組（n=30），對照組患者接受同步放化療，研究組患者接受熱療聯合同步放化療。研究組患者31例，年齡32～65歲，平均（48.2±5.0）歲；FIGO分期：ⅡA期9例，ⅡB期12例，ⅢA期9例，ⅢB期1例。對照組患者30例，年齡33～63歲，平均（46.8±5.3）歲；FIGO分期：ⅡA期8例，ⅡB期12例，ⅢA期8例，ⅢB期2例。兩組患者的年齡和FIGO分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均對本研究知情且簽署知情同意書，本研究經南通大學附屬建湖醫院倫理委員會審核通過。

1.2 治療方法

對照組患者接受同步放化療，采用6MV-X直線加速器對患者的盆腔前后野實施對穿照射，每野1 Gy/d，一周5次；DT 30 Gy后中央擋鉛改為盆腔四野加量照射至DT 50 Gy，200 cGy/F。期間配合192Ir腔內后裝治療，每周1～2次，A點劑量不超過3600 cGy，并給予40 mg順鉑化療，每周1次。研究組患者在對照組的基礎上聯合熱療進行治療，采用體外射頻熱療，每周2次，間隔48 h以上，于放療前或放療后1 h內進行，每次1 h。

1.3 療效判斷

根據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[6]評價療效：完全緩解（complete response，CR），病灶完全消失，未出現新病灶；部分緩解（partial response，PR），所有目標病灶最長徑總和減少≥30%；疾病穩定（stable disease，SD），所有目標病灶最長徑總和減少＜30%或增加＜20%；疾病進展（progressive disease，PD），所有目標病灶最長徑總和增加≥20%或有新病灶出現。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

1.4 觀察指標

所有患者均在治療前后于清晨空腹狀態下抽取5 ml靜脈血，3000 r/min離心10 min，取血清，-20℃保存待測。采用酶聯免疫吸附試驗檢測兩組患者的血清leptin和IGF2水平，試劑盒購自上海生工生物工程有限公司，所有操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。采用流式細胞儀檢測兩組患者的T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）水平。密切觀察兩組患者的不良反應，統計不良反應發生率，若有不良反應及時給予相應治療。

1.5 統計學分析

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

兩組患者均無死亡或其他原因所致病例脫落情況出現。研究組患者的疾病控制率為100%（31/31），高于對照組的86.67%（26/30），差異有統計學意義（χ2=4.420，P=0.035）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清leptin、IGF2水平的比較

治療前，兩組患者的血清leptin、IGF2水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清leptin、IGF2水平均明顯低于本組治療前，差異均有統計學意義（P＜0.01）。治療后，研究組患者的血清leptin、IGF2水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

2.3 免疫功能的比較

治療前，兩組患者的 CD3+、CD4+和 CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的CD3+、CD4+水平均高于本組治療前，CD8+水平低于本組治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后，研究組患者的CD3+、CD4+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表2 治療前后兩組患者血清leptin、IGF2水平的比較（pg/ml，±s）

表2 治療前后兩組患者血清leptin、IGF2水平的比較（pg/ml，±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.01

IGF2治療前61.54±5.21 60.77±4.94 0.592 0.556組別研究組（n=31）對照組（n=30）t值P值leptin治療前273.35±17.28 274.81±16.53 0.337 0.737治療后155.30±14.69*242.27±15.66*22.354 0.000治療后36.41±2.58*44.62±3.06*11.311 0.000

表3 治療前后兩組患者T淋巴細胞亞群水平的比較（%，±s）

表3 治療前后兩組患者T淋巴細胞亞群水平的比較（%，±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別研究組（n=31）對照組（n=30）t值P值CD3+治療前58.5±5.2 57.3±4.8 0.970 0.336治療后68.2±5.5*61.2±5.3*5.091 0.000 CD4+治療前38.1±7.6 38.3±7.7 0.117 0.907治療后45.4±7.1*41.1±6.8*2.398 0.020 CD8+治療前26.1±5.4 25.3±5.1 0.635 0.528治療后20.4±1.5*23.1±1.3*7.692 0.000

2.4 不良反應發生情況的比較

治療過程中兩組患者均未出現腎臟不良反應，其余不良反應均經積極處理后好轉，未對治療過程造成顯著影響。兩組患者骨髓抑制、消化道反應、放射性膀胱炎的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者不良反應發生情況的比較[n（%）]

3 討論

隨著醫學技術的不斷進步，宮頸癌的治療方法逐漸增多，但患者的生存率提升并不十分明顯，尤其是中晚期宮頸癌患者的病死率依然居高不下。控制腫瘤的局部發展，提高患者的生存率和生活質量是宮頸癌治療的核心。研究報道，熱療聯合同步放化療能夠增強腫瘤局部治療效果，消除微小轉移灶，減少同步放化療的藥物劑量，兩者存在協同關系[8-9]。本研究結果顯示，研究組患者的疾病控制率為100%，高于對照組的86.67%，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示熱療聯合同步放化療治療宮頸癌的近期療效顯著，這與其協同作用緊密相關。

血清leptin是一種蛋白多肽類激素，是由脂肪組織分泌的蛋白質類激素，血清leptin水平與體重指數和脂肪體積有著密切關系。研究發現，血清leptin水平升高能夠促進腫瘤細胞的增殖和轉移[10]。Bain等[11]研究顯示，胃食管腺癌患者的血清leptin水平高于健康人群，差異有統計學意義（P＜0.05）。IGF2是一種多功能細胞增殖調控因子，能夠促進細胞的生長分化，且與腫瘤的發生和發展關系密切[12]。研究表明，惡性腫瘤患者尤其是宮頸癌患者的IGF2水平顯著升高[13]。本研究結果顯示，治療后研究組和對照組患者的血清leptin、IGF2水平均明顯低于本組治療前（P＜0.01），研究組患者的血清leptin、IGF2水平均明顯低于對照組（P＜0.01）。提示宮頸癌患者的血清leptin、IGF2水平較高，而熱療聯合同步放化療能夠降低血清leptin、IGF2水平，從而抑制腫瘤細胞的增殖和轉移，發揮其治療效果。宮頸癌的發生與微循環和免疫系統失衡有著密切關系。腫瘤的發生與免疫系統的功能缺陷有關，免疫系統是發揮機體腫瘤監視作用的主要系統，能夠迅速清除機體內的腫瘤細胞。宮頸癌患者機體內基因突變加劇，導致免疫系統和腫瘤細胞的平衡被打破，腫瘤抑制功能喪失，進而導致疾病的發生和發展。T淋巴細胞是發揮免疫作用和抗腫瘤效應的主要細胞，當T細胞水平失去平衡時能夠降低其對腫瘤細胞的抑制作用，導致腫瘤進一步發展[14-15]。CD3+是成熟的T細胞，表示人體細胞免疫功能狀態；CD4+是具有殺傷功能的T細胞，CD8+是具有抑制能力的T細胞，CD4+/CD8+平衡是機體免疫功能的敏感指標，也是抗腫瘤作用的基本前提[16-17]。本研究結果顯示，治療后兩組患者的CD3+、CD4+水平均較本組治療前升高，CD8+水平較本組治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后，研究組患者的CD3+、CD4+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示熱療聯合同步放化療能夠明顯改善宮頸癌患者的T細胞亞群水平，從而增強機體的免疫力，平衡機體的免疫能力。本研究還發現，兩組患者治療過程中骨髓抑制、消化道反應、放射性膀胱炎的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。其中骨髓抑制和胃腸道反應是兩組患者的主要不良反應，兩組患者均未有腎臟不良反應，所有不良反應均經積極處理后好轉，未對治療過程造成顯著影響。綜上所述，熱療聯合同步放化療治療宮頸癌的近期療效確切，能夠降低患者的血清leptin、IGF2水平，改善患者的T細胞亞群水平，且不增加不良反應。