CA125、CA153及HE4聯合檢測對子宮內膜癌的診斷價值研究

屈潔，劉果艷，王曉琴#

1西安交通大學第一附屬醫院檢驗科，西安 7100612無錫市第二人民醫院檢驗科，江蘇 無錫 214002

子宮內膜癌是一種常見的女性生殖系統惡性腫瘤，原發于子宮內膜上皮，多見于圍絕經期及絕經后老年婦女[1]。近年來，子宮內膜癌的發病率逐漸上升，且發病逐漸呈年輕化趨勢，嚴重威脅女性的身心健康[2]。早期診斷和治療對提高患者的生存率和改善預后有重要的意義[3]。目前，診斷性刮宮術和影像學檢查仍是子宮內膜癌的主要診斷方法。隨著生物檢測技術的不斷發展，腫瘤標志物檢測也逐漸成為子宮內膜癌的重要診斷方法[4]。本研究通過對比糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原 153（carbohydrate antigen 153，CA153）、人附睪蛋白 4（human epididymal protein 4，HE4）單項和多項腫瘤標志物聯合診斷子宮內膜癌的陽性率、靈敏度、特異度、準確率及約登指數，研究CA125、CA153、HE4對子宮內膜癌的診斷價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月至2017年12月于西安交通大學第一附屬醫院診治的子宮內膜癌、子宮內膜增生患者的臨床資料以及同期健康體檢女性的體檢資料。子宮內膜癌患者的納入標準：均接受子宮內膜癌手術治療，術后病理確診為子宮內膜癌；排除標準：伴有其他器官腫瘤病史，曾接受放療、化療及激素治療。子宮內膜增生患者的納入標準：經宮腔鏡內膜活檢診斷為子宮內膜增生；排除標準：伴有子宮內膜癌或其他器官腫瘤。根據納入、排除標準，共納入84例子宮內膜癌患者（內膜癌組）和70例子宮內膜增生患者（內膜增生組）。內膜癌組84例患者的年齡為32～72歲，平均年齡為（50.2±15.5）歲；術后病理分期參照國際婦產科聯盟修訂的外陰癌、子宮頸癌和子宮內膜癌分期[5]，Ⅰ～Ⅱ期56例，Ⅲ～Ⅳ期28例。內膜增生組70例患者的年齡為34～75歲，平均年齡為（49.7±15.9）歲。女性健康體檢者的納入標準：經體檢證實為健康女性，不伴有子宮內膜增生及腫瘤，按照內膜癌組及內膜增生組患者的一般情況進行匹配；排除標準：哺乳期或妊娠期女性，體檢近期服用激素治療，有腫瘤病史。根據納入、排除標準，共納入72例女性健康體檢者（對照組）。對照組72例體檢者的年齡為33～70歲，平均年齡為（51.4±16.8）歲。3組患者的年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 觀察指標與檢測方法

比較3組受試者的CA125、CA153、HE4水平及陽性率。以病理檢查結果為金標準，計算并比較腫瘤標志物（CA125、CA153、HE4）單項、兩項及三項聯合診斷子宮內膜癌的靈敏度、特異度、準確率、約登指數，并比較不同子宮內膜癌病理分期患者的CA125、CA153、HE4水平及陽性率。所有對象均在入院次日或體檢日抽取空腹靜脈血5 ml，采血后進行離心，分離血清，4 h內采用電化學發光法檢測CA125、CA153及HE4水平（儀器是羅氏診斷E602電化學發光免疫分析儀，試劑是羅氏診斷的配套試劑）。判斷標準：3項腫瘤標志物的正常值為：CA125＜35 U/ml、CA153＜25 U/ml及 HE4＜140 pmol/L；單項檢測時檢測值＞正常臨界值為陽性，聯合檢測時任一指標值＞正常臨界值為陽性。靈敏度=真陽性例數/（真陽性+假陰性）例數×100%，特異度=真陰性例數/（真陰性+假陽性）例數×100%，準確率=（真陽性+真陰性）例數/總例數×100%，約登指數=靈敏度+特異度-1。

1.3 統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件分析數據。計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組單項腫瘤標志物檢測結果比較

3組受試者的血清CA125、CA153、HE4水平比較，差異有統計學意義（P＜0.01）；內膜癌組患者的血清CA125、CA153、HE4水平均高于內膜增生組及對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；內膜增生組患者與對照組體檢者的血清CA125、CA153、HE4水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。3組受試者的血清CA125、CA153、HE4陽性率比較，差異有統計學意義（P＜0.01）；內膜癌組患者的血清CA125、CA153、HE4的陽性率均高于內膜增生組及對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；內膜增生組患者與對照組體檢者的血清CA125、CA153、HE4的陽性率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

2.2 腫瘤標志物單項及聯合診斷的靈敏度、特異度、準確率及約登指數

CA125+CA153+HE4三項聯合診斷子宮內膜癌的靈敏度均高于 CA125、CA153、HE4、CA125+CA153、CA125+HE4、CA153+HE4診斷，差異均有統計 學意 義（χ2=31.376、37.735、20.165、25.526、6.171、7.954，P＜0.05）。CA125+CA153+HE4三項聯合診斷子宮內膜癌的特異度明顯低于HE4診斷，差異有統計學意義（χ2=18.205，P＜0.01）；而CA125+CA153+HE4三項聯合診斷子宮內膜癌的特異度與 CA125、CA153、CA125+CA153、CA125+HE4、CA153+HE4診斷的特異度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。CA125+CA153+HE4三項聯合診斷子宮內膜癌的準確率明顯高于CA125、CA153、CA125+CA153診斷，差異均有統計學意義（χ2=8.442、13.975、11.063，P＜ 0.01）；CA125+CA153+HE4三項聯合診斷子宮內膜癌的準確率均高于HE4、CA125+HE4、CA153+HE4診斷，但差異均無統計學意義（P＞0.05）。在單項、兩項聯合、三項聯合診斷中，CA125+CA153+HE4三項聯合診斷子宮內膜癌的約登指數最高。CA125+HE4兩項聯合診斷子宮內膜癌的靈敏度、準確率、約登指數僅次于CA125+CA153+HE4三項聯合診斷。（表3）

表1 3組單項腫瘤標志物水平比較（±s）

表1 3組單項腫瘤標志物水平比較（±s）

注：a與對照組比較，P＜0.05；b與內膜增生組比較，P＜0.05

CA125（U/ml）26.62±8.44 28.54±9.32 61.62±14.84a b 233.172 0.000 CA153（U/ml）30.41±10.08 33.07±9.63 51.58±16.25a b 66.107 0.000組別對照組（n=72）內膜增生組（n=70）內膜癌組（n=84）F值P值注：a與對照組比較，P＜0.05；b與內膜增生組比較，P＜0.05 HE4（pmol/L）86.40±22.38 85.21±20.76 206.16±22.27a b 800.630 0.000

表2 3組單項腫瘤標志物的陽性情況比較[n（%）]

表3 腫瘤標志物診斷子宮內膜癌的靈敏度、特異度、準確率及約登指數

2.3 不同子宮內膜癌病理分期患者的血清CA125、CA153、HE4水平及陽性率比較

Ⅲ～Ⅳ期子宮內膜癌患者的血清CA125、CA153、HE4水平分別為（96.19±30.07）U/ml、（75.21±18.06）U/ml、（257.57±50.91）pmol/L，均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期患者的（44.34±14.65）U/ml、（39.76±10.68）U/ml、（180.46±31.43）pmol/L，差異均有統計學意義（t=10.659、11.294、8.557，P＜0.01）。Ⅲ～Ⅳ期子宮內膜癌患者的血清CA125、HE4的陽性率分別為67.86%（19/28）、92.86%（26/28），均高于Ⅰ～Ⅱ期患者的 42.86%（24/56）、44.64%（25/56），差異均有統計學意義（χ2=4.669、18.193，P＜0.05）；Ⅲ～Ⅳ期子宮內膜癌患者的血清CA153的陽性率為60.71%（17/28），高于Ⅰ～Ⅱ期患者的39.29%（22/56），但差異無統計學意義（χ2=3.446，P＞0.05）。

3 討論

子宮內膜癌早期主要癥狀為陰道異常流血或流液，主要診斷方式為診斷性刮宮術和影像學檢查[6]。診斷性刮宮術屬于有創檢查，對術者的操作水平要求較高且存在遺漏病灶的可能；B超檢查的特異性較差，難以分辨早期子宮內膜癌與子宮內膜增生。腫瘤標志物檢測具有創傷小、經濟及易于操作的特點，在臨床被廣泛應用。CA125是體腔上皮細胞分泌的一種糖蛋白，是較早發現的腫瘤相關抗原[7]，對于子宮內膜癌的診斷有重要的意義[8]，在健康女性及子宮良性病變患者的血清中均有不同程度升高[9]。研究顯示，CA125單項診斷子宮內膜癌的靈敏度較低，為16%～31%[10]。本研究結果顯示，血清CA125單項診斷子宮內膜癌的靈敏度依然較低，為51.19%，準確率為76.11%。CA153是乳腺癌的重要腫瘤標志物，產生于乳腺表面糖原蛋白，在子宮內膜癌等其他婦科腫瘤中也存在異常表達[11]。本研究結果顯示，CA153單項診斷子宮內膜癌的靈敏度為46.43%，準確率為72.57%。可見CA125和CA153單獨用于子宮內膜癌診斷的價值較低，存在不同程度的漏診和誤診。HE4是一種發現于人附睪上皮由乳清酸性蛋白基因編碼的分泌型糖蛋白[12]，是一種新的腫瘤標志物，在子宮內膜癌組織及血清中高表達，在正常組織及良性腫瘤中幾乎不表達[13]，在子宮內膜癌診斷中特異度較高[14-15]。本研究結果顯示，內膜癌組患者的血清HE4水平高于內膜增生組及對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；HE4單項診斷子宮內膜癌的靈敏度、特異度、準確率均高于CA125及CA153單項診斷，對照組中HE4無陽性表達，因此HE4單項診斷子宮內膜癌的價值高于CA125、CA153，對正常人群子宮內膜癌的篩查有一定價值。

本研究結果顯示，CA125+CA153+HE4三項聯合診斷子宮內膜癌的靈敏度高于單項腫瘤標志物診斷和兩項聯合診斷（P＜0.05）；在單項、兩項聯合、三項聯合診斷中，CA125+CA153+HE4三項聯合診斷子宮內膜癌的約登指數最高；CA125+HE4兩項聯合診斷子宮內膜癌的靈敏度、準確率、約登指數僅次于三項腫瘤標志物聯合診斷，這提示CA125+HE4聯合診斷子宮內膜癌的價值較高，與既往文獻報道一致[16-17]。雖然本研究中HE4單項診斷子宮內膜癌的特異度為98.59%，但HE4單項診斷子宮內膜癌的靈敏度、準確率、約登指數均低于CA125+CA153+HE4聯合診斷。因此，與單項或兩項腫瘤標志物診斷比較，CA125+CA153+HE4三項聯合診斷子宮內膜癌，可以有效地提高診斷的靈敏度、準確率，減少漏診與誤診，是更好的子宮內膜癌診斷指標。

病理分期是影響子宮內膜癌預后和治療的重要因素[18]。研究顯示，HE4可作為評估子宮內膜癌預后的獨立因素，其與子宮內膜癌病理分期有密切的關系[19]。本研究結果顯示，Ⅲ～Ⅳ期子宮內膜癌患者的血清CA125、CA153、HE4水平均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期患者，差異均有統計學意義（P＜0.01），可見CA125、CA153及HE4水平越高，提示腫瘤病理分期越高。有研究者認為這可能與Ⅰ～Ⅱ期腫瘤患者的腫瘤標志物尚未進入血液有關[20]。因此，術前檢測血清CA125、CA153及HE4水平，可以為臨床醫師評估子宮內膜癌患者的病理分期提供參考，有助于選擇更合適的治療方案。

綜上所述，HE4作為子宮內膜癌的腫瘤標志物，特異度高，診斷價值高于CA125及CA153，對正常人群子宮內膜癌的篩查有一定的價值。術前檢測血清CA125、CA153及HE4水平，可為臨床醫師評估子宮內膜癌患者的病理分期提供參考，CA125+CA153+HE4聯合診斷子宮內膜癌的價值高于單項腫瘤標志物診斷和兩項聯合診斷。