209例原發(fā)性十二指腸癌患者的病例分析

劉俊寶，遠麗芳，崔成旭，王琦，張苗苗，王靜，李偉功，侯立杰

1北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院綜合三病區(qū)，北京 100122

2北京市朝陽區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 100122

3國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021

原發(fā)性十二指腸癌（primary duodenal carcinoma，PDC）非常少見，占胃腸道惡性腫瘤的0.3%～1.0%，占小腸惡性腫瘤的25%～35%[1-5]。PDC的發(fā)病率低，指導臨床實踐的數(shù)據(jù)有限，以往的研究多將PDC包含在壺腹周圍癌的范疇內(nèi)。然而PDC有更好的預后，較其他壺腹周圍癌有更高的切除率和更長的生存期[6]。本研究通過分析PDC患者的臨床表現(xiàn)和治療方法，旨在加強對PDC的認識，改善PDC患者的預后，為臨床治療PDC提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2002年1月至2017年12月北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院、中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院及北京市朝陽區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院收治的PDC患者的臨床資料。納入標準：經(jīng)病理學檢查及內(nèi)鏡、手術(shù)、消化道造影、CT及核磁共振等檢查證實為原發(fā)性十二指腸癌。排除標準：胰腺、膽管等其他壺腹周圍癌；類癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、淋巴瘤及肉瘤。根據(jù)納入和排除標準，本研究共納入PDC患者209例。收集的內(nèi)容包括患者的基本臨床特征和腫瘤特征。PDC分期采用2010年第7版美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期標準[7]進行分期，組織學分化程度根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分類標準[8]進行分化；其中，有兩種組織學分化的納入分化低的，高中分化納入中分化，中低分化納入低分化。

1.2 診斷依據(jù)

內(nèi)鏡檢查是診斷PDC最重要的手段，可直接觀察到腫瘤的外觀；同時可取活檢從而明確病理診斷；十二指腸低張造影能夠顯示十二指腸各段的輪廓，顯示病變的形態(tài)。CT及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可明確腫瘤的浸潤程度及與鄰近器官的關(guān)系，確定有無遠處轉(zhuǎn)移。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SAS軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床特征

209例PDC患者中，男149例，女60例，性別比例為 2.48∶1.00；年齡為 29～87歲，中位年齡為 58歲，多見于50歲及以上的患者；152例患者的病變發(fā)生于降部，其中，發(fā)生于十二指腸乳頭的患者共81例（表1）。209例患者中，158例患者進行了癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）檢測，159例患者進行了糖類抗原19-9（carbohydrate atigen 19-9，CA19-9）檢測，剩余患者未進行血清腫瘤標志物檢查。參照胃腸道腫瘤診斷標準，CA19-9≥37 U/ml為CA19-9表達陽性，CEA≥5 ng/ml為CEA表達陽性。CA19-9的陽性表達率為49.69%（79/159），高于CEA的36.08%（57/158），差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝5.987，P＜0.05）。

PDC患者的確診時間為0.23～36.00個月，中位確診時間為1.00個月。209例PDC患者中，腺癌207例，腺鱗癌1例，低分化腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化1例。207例腺癌中，黏液腺癌25例，占12.08%；印戒細胞癌8例，占3.86%；其他均為常見腺癌。209例PDC患者中，有11例患者伴不典型增生。209患者中僅有4例患者行鼠類肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma biral oncogene，KRAS）檢測，其中，1例為野生型；2例患者行鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌基因同源體B（v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）檢測，其中，1例為突變型。

表1 209例PDC患者的基本臨床特征[n（%）]

2.2 腫瘤分期

209例PDC患者中，0期1例，占0.48%（1/209）；Ⅰ期 11例，占 5.26%（11/209）；Ⅱ期 60例，占28.71%（60/209）；Ⅲ期52例，占24.88%（52/209）；Ⅳ期85例，占40.67%（85/209）。0～Ⅲ期的初診患者共124例，占59.33%（124/209）。

T1～3期患者 126 例，T4期患者83 例。T4期患者中，侵及胰腺者36例，侵及膽總管者20例，同時侵及胰腺及膽總管者20例，同時侵及胰腺及結(jié)腸者4例，侵及腸系膜上動脈者2例，侵及小腸者1例。

2.3 轉(zhuǎn)移部位

209例PDC患者中，共112例PDC患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，其中，初始診斷轉(zhuǎn)移85例，術(shù)后轉(zhuǎn)移27例。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最多見，共72例，占64.29%；肝轉(zhuǎn)移57例，占50.89%；肺轉(zhuǎn)移15例，占13.39%；腹膜轉(zhuǎn)移14例，占12.50%；骨轉(zhuǎn)移10例，占8.93%；卵巢轉(zhuǎn)移3例，占2.68%；腹壁轉(zhuǎn)移2例，占1.79%；胸膜轉(zhuǎn)移2例，占1.79%；腦轉(zhuǎn)移1例，占0.89%；腎上腺轉(zhuǎn)移1例，占0.89%。其中，44例患者轉(zhuǎn)移2個部位及以上。

2.4 輔助檢查

209例PDC患者中，104例患者有詳細的胃鏡檢查記錄，其中，潰瘍型52例，隆起型41例，菜花樣腫物5例，黏膜粗糙、糜爛4例，黏膜充血糜爛2例。有83例PDC患者接受CT檢查，23例患者接受MRI檢查，20例患者接受了超聲內(nèi)鏡檢查，12例患者接受經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）檢查，10例患者接受上消化道造影檢查。部分患者初診在其他醫(yī)院，病例中未記載其胃鏡檢查的具體結(jié)果，經(jīng)電話追隨，患者亦無法提供具體內(nèi)容。

2.5 治療

133例PDC患者行原發(fā)灶切除術(shù)，原發(fā)灶切除率為63.64%（133/209）。其中，行胰十二指腸切除術(shù)114例，行區(qū)段十二指腸切除術(shù)9例，行胃大部切除術(shù)5例，行擴大胰十二指腸切除術(shù)4例，行保留幽門胰十二指腸切除術(shù)1例。76例患者的原發(fā)病灶未切除，其中，行姑息性旁路術(shù)49例，支架植入5例，空腸造瘺1例，內(nèi)引流術(shù)1例，未接受手術(shù)20例。清掃淋巴結(jié)數(shù)目0～54個，中位清掃淋巴結(jié)數(shù)目10個。209例患者中，接受放療者20例，接受輔助化療者28例；112例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者中，接受姑息性化療者65例；96例患者未行放化療。

3 討論

小腸腫瘤多見于回腸，其次為十二指腸和空腸。回腸以神經(jīng)內(nèi)分泌癌多見，而十二指腸以腺癌為主[9-11]。國外研究表明，十二指腸腺癌占小腸腺癌的55.7%；十二指腸癌多見于降部，其次為水平部和升部，十二指腸球部罕見[12-13]。本研究發(fā)現(xiàn)，PDC以男性多見，患者的中位發(fā)病年齡為58歲。發(fā)生于十二指腸降部者152例，占72.73%；其次為球部25例，占11.96%；水平部14例，占6.70%；升部2例，占0.96%。和國外數(shù)據(jù)相比，發(fā)生于十二指腸球部的患者比例較高，可能和胃鏡探查乳頭以下困難、小腸鏡未廣泛應用有關(guān)。

PDC無典型的臨床表現(xiàn)，直至腫瘤生長到一定程度才會引起相應的臨床表現(xiàn)，因此導致十二指腸癌的早期診斷困難和診斷延遲[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，PDC的主要臨床表現(xiàn)為上腹部不適、上腹部疼痛、黃疸、惡心嘔吐、體重減輕等，疾病進展后常引起上消化道梗阻或膽道梗阻，與國外報道相類似，沒有一種癥狀的構(gòu)成比超過40.00%，無典型的臨床表現(xiàn)致就診時間晚，診斷延遲導致腫瘤局部侵犯或遠處轉(zhuǎn)移，從而錯失根治的機會[15]。本研究還顯示，0～Ⅲ期的患者占59.33%，而超過40.67%（85/209）的Ⅳ期患者失去了根治的機會。而定期健康查體可發(fā)現(xiàn)部分早期PDC患者或十二指腸腺瘤。

內(nèi)鏡檢查是診斷PDC最重要的手段，其可直視腫瘤的外觀，同時可經(jīng)活檢明確病理診斷，其主要缺點為對發(fā)生于水平部和升部腫瘤的觀察不滿意。十二指腸低張造影能夠顯示腫瘤的各段輪廓和病變形態(tài)。CT及MRI可明確腫瘤浸潤程度及與鄰近器官的關(guān)系，確定有無遠處轉(zhuǎn)移。近年來，超聲內(nèi)鏡、膠囊內(nèi)鏡、小腸鏡及PET-CT等檢查技術(shù)逐漸發(fā)展起來，為十二指腸癌的診斷提供了更多的選擇。本研究中，大部分PDC患者通過內(nèi)鏡檢查可以明確診斷，且內(nèi)鏡下以潰瘍型及隆起型多見，同時結(jié)合CT、MRI及ERCP明確診斷及分期，但由于是回顧性研究，部分患者的輔助檢查結(jié)果記錄不詳細。

CA19-9最先作為結(jié)腸癌的腫瘤標志物應用于臨床，是一種唾液酸化乳酰-N-鹽藻五糖，同Lewis血漿抗原有關(guān)，其診斷胰腺癌的靈敏度和特異度均達到80%[16]。本研究中，CA19-9的陽性表達率為49.69%，高于CEA的36.08%，表明CA19-9可用于PDC的診斷及病情監(jiān)測。

本研究發(fā)現(xiàn)，PDC以腺癌為主，組織學分級以中分化最為常見，其次為低分化和高分化。12.08%的患者為黏液腺癌患者，小部分患者為印戒細胞癌。有11例患者伴不典型增生。而Bakaeen等[17]研究發(fā)現(xiàn)，高中分化的患者占60%，而低分化的患者占40%。Ushiku等[18]研究根據(jù)PDC的形態(tài)特征及免疫組化表型將患者分為腸型、胃型、胰膽管型和不明確型，前兩種較為多見，但目前未被國內(nèi)采用。

本研究中，初診轉(zhuǎn)移的PDC患者85例，術(shù)后轉(zhuǎn)移的PDC患者27例；根據(jù)腫瘤轉(zhuǎn)移部位的比例從大到小依次為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移，亦有腹膜轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、卵巢轉(zhuǎn)移、腹壁轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移。而國外關(guān)于PDC的報道較少，Alwmark等[19]研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移患者占48.5%（32/66），轉(zhuǎn)移部位首先為肝轉(zhuǎn)移，占37.5%（12/32），其次為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12.5%（4/32），第3位為肺轉(zhuǎn)移9.4%（3/32），與本研究結(jié)果不盡相同。

在美國，43%～87%的PDC患者行手術(shù)切除術(shù)[20]，患者的手術(shù)切除率高于其他壺腹周圍癌。也有研究表明，PDC患者的3年生存率和5年生存率均高于壺腹周圍癌患者（P＜0.05），患者有更好的預后[15]。Poultsides等[21]對行根治術(shù)后的PDC患者進行研究發(fā)現(xiàn)，患者的10年生存率為41%；而Solaini等[22]的研究結(jié)果顯示，根治術(shù)后PDC患者的5年生存率為51.2%，中位無病生存期為53個月。而有研究發(fā)現(xiàn)，晚期PDC患者的5年生存率為11.9%，生存期為2～8個月[23]。因此，根治性手術(shù)治療在PDC的治療中占有重要的地位。由于十二指腸毗鄰胰頭、遠端膽總管及壺腹，發(fā)生于十二指腸降部的腫瘤多采用胰十二指腸切除術(shù)進行治療，而發(fā)生于十二指腸球部、水平部和升部的腫瘤可采用胰十二指腸切除術(shù)或部分十二指腸切除術(shù)[14]。國外研究表明，只要有足夠安全的切緣和徹底的淋巴結(jié)清掃，則十二指腸部分切除術(shù)和胰十二指腸切除術(shù)的預后相當，而前者的并發(fā)癥更少[14]。有研究表明，N分期和PDC的預后有關(guān)[21]，因而淋巴結(jié)清掃是十二指腸根治術(shù)的重要環(huán)節(jié)，AJCC推薦至少清掃6個淋巴結(jié)。本研究結(jié)果顯示，PDC的切除率為63.64%（133/209），中位淋巴結(jié)清掃數(shù)目為10個，清掃不足6個的患者32例，占24.06%。

部分患者需要行姑息性手術(shù)來緩解上消化道梗阻和膽道梗阻，其中位生存期為8個月[24]。部分梗阻的患者可通過行旁路手術(shù)或放置支架來緩解梗阻癥狀。本研究行旁路術(shù)者49例，支架植入者5例，空腸造瘺者1例，行內(nèi)引流術(shù)者1例，一定程度上緩解了患者因梗阻引起的相關(guān)癥狀，減輕了患者的痛苦，改善了患者的生活質(zhì)量。

PDC化療的可供參考證據(jù)非常少。ESPAC-3的研究為多中心、隨機對照的Ⅲ期臨床試驗，比較了不同輔助化療方案治療壺腹周圍癌（包括十二指腸癌）的療效，結(jié)果顯示，與空白對照組相比，輔助化療并未延長壺腹周圍癌患者的中位生存期[25]。有研究對晚期PDC化療和未化療患者的預后情況進行了比較，發(fā)現(xiàn)接受化療患者的有效率為21.15%，疾病控制率為69.23%，同未化療患者相比，姑息性化療可延遲晚期PDC患者的中位生存期[26]。本研究中，有65例接受姑息性化療；有96例患者未接受化療，這可能和PDC化療被廣泛接受有關(guān)。由于十二指腸癌患者的發(fā)病率低，行多中心、隨機、對照的臨床試驗困難，建議對功能狀態(tài)評分低的患者行全身化療，改善患者預后，為行Meta分析積累數(shù)據(jù)，從而指導臨床實踐。

本研究為單中心的回顧性研究，病例的選擇及相關(guān)結(jié)果可能存在一定的偏倚，需進一步深入研究。綜上所述，PDC早期的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要發(fā)生于十二指腸降部，病理類型以中分化腺癌多見，手術(shù)為其主要治療方法，轉(zhuǎn)移部位以遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見，CA19-9對其診斷及復發(fā)具有一定的價值。