心腦血管疾病預測模型研究進展

陳德喜，徐桂華

近年來，心腦血管疾病成為全球范圍內(nèi)首要死因。最新調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，2013 年全球死亡人數(shù)為5,400 萬，其中1/3 可歸為心腦血管疾病[1]。國內(nèi)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全國共有心血管病患者2.9 億，每5個成人中就有1 人患心血管病。城市和農(nóng)村心血管病占居民疾病死亡構(gòu)成分別為41.9%和44.8%，居各種疾病之首。每5 例死亡中就有2 例死于心血管病，是我國居民的頭號殺手[2]。相關(guān)資料顯示，2005—2015 年我國由于腦卒中、心臟病和糖尿病所致的損失達到5,580 億美元[3]。為預測個體心腦血管疾病發(fā)病危險以采取針對性措施，西方國家陸續(xù)開發(fā)出了多種疾病預測模型。國內(nèi)學者參照國外經(jīng)驗研究出了適合中國人的模型，并且取得了較好的效果。本文主要對國內(nèi)外的預測模型進行綜述。

1 國外的研究成果

1.1 弗明翰預測模型

20 世紀初，以冠心病為代表的缺血性心血管疾病成為發(fā)達國家的首要死因。從20 世紀中葉起，美國逐漸對心血管疾病的危險因素開展詳細的研究。運用logistics 回歸分析方法，美國于20 世紀60 年代成功開發(fā)出了預測冠心病的模型[4]。到了70 年代，又研究出各種用于疾病發(fā)病預測的統(tǒng)計模型[5]。到了1991 年，美國研究人員開發(fā)出了新的預測模型。該模型可用于心血管疾病、腦卒中以及冠心病的預測，模型中的影響因素包括吸煙、收縮壓、舒張壓、總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇、糖尿病、年齡、性別以及EGG-LVH[6]。1998 年，研究者將連續(xù)性變量轉(zhuǎn)化為分類變量，建立起關(guān)系并預危險測模型。最終的研究結(jié)論顯示，對于中年人來說，總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇以及血壓是預測冠心病的主要危險因素[7]。進入21 世紀，美國組織專家對幾項前瞻性研究進行比較并得出結(jié)論：弗明翰預測模型用于大多數(shù)美國成年人效果較好，但低估了華裔發(fā)病危險，對老年美國人、西班牙裔等的誤差也較大[8]。

1.2 Whitehall 積分

1989 年，英國冠心病預防小組和英國心臟基金會成立了一個工作組，致力于研究一個模型用來預防冠心病。Tunstall-Pedoe 應邀開發(fā)出一個系統(tǒng)[9]，用來給冠心病的危險因素評分。因為當時現(xiàn)行的評價工具應用的不是很廣泛，該教授利用logistics 回歸開發(fā)出了Dundee 積分，然后根據(jù)積分劃定等級：1 分,高度危險，急需干預；100 分，低度危險，一般建議即可。并開發(fā)出了Dundee 風險羅盤。該模型在實際應用中比較方便，有利于一線醫(yī)學工作者的運用。

1.3 Systematic Coronary Risk Evaluation（SCORE）

雖然弗明翰研究結(jié)果可以外推到歐洲人群，但是后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)該模型高估了冠心病率低的人群的相對危險。丹麥和德國的前瞻性調(diào)查[10-11]也顯示，弗明翰模型高估了這些國家人群中的冠心病風險。弗明翰研究中的非致命終點與其他大多數(shù)的隊列研究的定義不完全一致。研究人員利用歐洲國家的12個隊列研究開發(fā)出了SCORE 模型。該模型預測的是10 年的心血管疾病死亡危險，其特色是把年齡作為暴露時間衡量的標準，而不是作為一個變量放在模型中。特點就是基于總膽固醇和總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇的比值，開發(fā)了兩個平行的模型。

1.4 Munster study（PROCAM）研究

此項研究[12]開始于1979 年，結(jié)束于1985 年，52 家企業(yè)的員工和當?shù)氐恼ぷ魅藛T共計20,600人參與了本次研究。本研究中用了兩種神經(jīng)網(wǎng)絡模型：一種是隱含層的多層感應機模型（Multi-Layer Perceptron Network with One Hidden Layer，MLP），另一種是概率神經(jīng)網(wǎng)模型（Probabilistic Neural Network，PNN）。和傳統(tǒng)的logistics 回歸進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ROC 曲線下的面積，logistics 回歸的為0.840，MLP 的為0.897，PNN 的為0.872，后二者都大于傳統(tǒng)的logistics 回歸。作者估計在中年人群中如果用MLP 來確定高危人群開展藥物治療，可以預防25%的冠心病事件，如果用常規(guī)的logistics 回歸和PNN 模型，那么這個數(shù)字分別是15%和11%。

1.5 INDANA （ Individual Data Analysis of Antihypertensive Intervention Trials）研究

模型的開發(fā)是基于年齡、性別、收縮壓、總膽固醇、身高、肌氨酸酐濃度、吸煙、糖尿病、左心室肥大、卒中史以及心梗史11 個影響因素。該研究有以下特點：①收集了北美和歐洲的8 個隨機對照試驗的研究數(shù)據(jù)，為多中心的臨床研究，模型運用到其他地區(qū)的價值高；②終點事件為心血管疾病死亡，而不僅僅是冠心病引發(fā)的死亡。最終的研究結(jié)果顯示，吸煙對女性和年輕人的影響更大，總膽固醇濃度對男性的影響更大。另外，糖尿病影響也更大[13]。

1.6 ETHRISK 評分

由于弗明翰模型從來沒有在英國黑人和少數(shù)民族人群中驗證過，所有目前仍不知道如何評估這些人群的風險。ETHRISK[14]是調(diào)整后的弗明翰模型在有色人群中的應用。樣本來自英國黑人及其他6 個少數(shù)民族（菲律賓黑人、不丹裔、巴基斯坦裔、印度裔、華裔以及愛爾蘭裔）。研究結(jié)果表明，10 年冠心病風險最小的是菲律賓黑人，最大的是巴基斯坦裔。心血管疾病風險最小的是華裔。該研究的重要意義在于提供了一種解決不同民族間如何正確利用弗明翰研究結(jié)果的典范。

2 國內(nèi)的研究成果

2.1 中美隊列研究

1979 年，中美兩國簽署了科技合作協(xié)議，同時成立了醫(yī)學研究小組。1980 年，小組把心腦血管疾病的流行病學研究作為共同興趣目標。1981 年，建立了正式的溝通機制和方案。小組的目標就是為中國開發(fā)流行病學調(diào)查提供所需要的各種技術(shù)和技能，同時，運用國際標準化方法開展心腦血管和心肺疾病及其危險因素的隊列研究和前瞻性研究。此次研究[15]對象包括北京首都鋼鐵公司工人、北京石景山區(qū)農(nóng)民、廣州造船廠工人和廣州番禺縣農(nóng)民4個人群。1981 和1982 年分別進行了數(shù)千人規(guī)模的預試驗，1983—1984 年秋季在上述4 個人群同時進行正式基線調(diào)查。對校正后的最優(yōu)模型和簡易模型進行ROC 曲線分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，男性最優(yōu)模型的曲線下面積為0.799。女性最優(yōu)模型的曲線下面積為0.844；無論男女，簡易模型和最優(yōu)模型的曲線下面積幾乎完全一樣。該研究的缺陷是樣本地域局限，代表性差。

2.2 “十五”課題組

“六五”“七五”期間，國內(nèi)完成了規(guī)模較大的高血壓抽樣調(diào)查、心血管疾病發(fā)病死亡監(jiān)測、心血管疾病及危險因素對比研究等多項調(diào)查。后來，有研究[5]證實，中國人群中居首位的危險因素是高血壓。研究中使用了COX 比例模型，自變量和因變量設(shè)置同中美隊列。女性ROC 曲線下面積為0.760，女性為0.780，略低于中美隊列，但仍然有很好的判別能力。“十五”攻關(guān)課題“冠心病、腦卒中綜合危險度評估及干預方案的研究”[16]，初步建立了適合我國人群疾病特點的國人缺血性心血管病10 年發(fā)病危險的評估方法及簡易評估工具，方便了臨床一、二級預防使用。

疾病的預測是現(xiàn)代健康管理的關(guān)鍵一步，可以起到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的作用。根據(jù)生活水平的變化，利用醫(yī)院人群的隊列資料、綜合相關(guān)臨床指標的數(shù)據(jù)，建立符合國情的預測個體發(fā)病風險的模型，是今后研究的重點和難點。