銀杏葉提取物對(duì)高血壓腦出血術(shù)后患者神經(jīng)功能、血清炎癥因子、MMP-9和AQP-4水平的影響

劉新志，趙 恒，晏文強(qiáng)，許敏華*

0 引言

高血壓腦出血(Hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)在原發(fā)性腦出血中最為常見(jiàn)(約占80%以上)，具有發(fā)病率高、致殘率高和死亡率高等特點(diǎn)，并嚴(yán)重?fù)p害患者的腦神經(jīng)功能，影響患者的生活質(zhì)量和生活能力。以對(duì)癥支持治療為主的內(nèi)科保守治療是HICH的常用治療方式[1]，而在病情嚴(yán)重患者的治療中，顱內(nèi)血腫清除術(shù)能夠快速清除血腫、顯著緩解顱內(nèi)高壓，并有效解除機(jī)械壓迫，結(jié)合微創(chuàng)技術(shù)的手術(shù)時(shí)間短、創(chuàng)傷小的特點(diǎn)，使其在臨床治療中得到了廣泛應(yīng)用[2]。但HICH術(shù)后患者仍存在較為嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損，術(shù)后生活質(zhì)量、生活能力較低，遠(yuǎn)期預(yù)后不佳。銀杏葉是腦卒中中醫(yī)治療的常用活血化瘀藥物[3]，銀杏葉提取物在HICH治療中對(duì)患者神經(jīng)功能的改善效果、對(duì)血清炎性因子水平的影響以及其可能的作用機(jī)制尚不明確。本研究以我院治療的98例HICH患者的術(shù)后情況進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年12月至2017年12月間于我院就診的高血壓性腦出血患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)檢查符合腦出血的診斷；②有明確高血壓病史[4]；③符合《中國(guó)腦出血診治指南(2014)》[5]中的手術(shù)指征；④手術(shù)過(guò)程順利；未出現(xiàn)明顯的手術(shù)并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往病史不明確，臨床資料不完整；②術(shù)中存在明顯的腦水腫，術(shù)后發(fā)生腦積水、再出血及顱內(nèi)感染等并發(fā)癥；③有長(zhǎng)期服用阿司匹林或抗凝藥物史；④對(duì)本研究所用藥品過(guò)敏或?yàn)閲?yán)重過(guò)敏體質(zhì)。共納入患者98例，按照患者納入研究的序號(hào)以隨機(jī)數(shù)表法將患者分為治療組(49例)和對(duì)照組(49例)。兩組患者術(shù)后病情均未出現(xiàn)進(jìn)行性加重，術(shù)后治療過(guò)程中未出現(xiàn)符合“排除標(biāo)準(zhǔn)”的病例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院倫理學(xué)委員會(huì)審議，并與患者家屬簽訂知情同意書(shū)。

1.2 治療方案 對(duì)照組患者行微創(chuàng)顱內(nèi)血腫清除術(shù)，術(shù)后給予患者安靜休息，穩(wěn)定血壓和顱內(nèi)壓，控制血糖、血脂等治療；在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，治療組給予銀杏葉提取物注射液(臺(tái)灣濟(jì)生化學(xué)制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字X20020341，5 ml∶17.5 mg)，10 ml加入250 ml 0.9%氯化鈉注射液中，緩慢靜滴，1次/d，連續(xù)應(yīng)用10 d。之后改為銀杏葉提取物滴劑(德國(guó)威瑪舒培博士藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字JX200000391，30 ml∶1.2 g)，口服，2～3次/d，20滴/次。兩組均治療30 d。

表1 兩組患者一般資料比較(例，%)

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 比較兩組治療前后的神經(jīng)功能、生活能力、生活質(zhì)量和預(yù)后，以及相關(guān)血清炎癥因子和AQP-4、MMP-9水平。治療前(術(shù)前)及治療后5、10、15 d，應(yīng)用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評(píng)分評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損與改善情況，NIHSS共11項(xiàng)內(nèi)容，總分0～42分，分值越高表示神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重。于治療前和治療后30 d，采用改良Barthel指數(shù)(Modified barthel index,MBI)評(píng)估患者日常生活活動(dòng)能力，MBI量表共包含10個(gè)項(xiàng)目，總分0～100分，分?jǐn)?shù)越高表示患者生活能力越高[6]；應(yīng)用改良Rankin量表(Modified rankin scale，MRS)評(píng)估患者的預(yù)后狀況(分為0～6共7個(gè)等級(jí)，以MRS≤2為預(yù)后良好)[7]；中文版腦卒中專門生活質(zhì)量量表(SS-QOL)評(píng)估患者的生活質(zhì)量(共12大類49個(gè)小項(xiàng)，每項(xiàng)分值1～5分，總分49～245，分?jǐn)?shù)越高表示生活質(zhì)量越好)。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 于治療前和治療10 d后清晨采集患者靜脈血，高速離心機(jī)離心后取血清備用。使用水通道蛋白4(AQP-4)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)相應(yīng)的酶聯(lián)免疫吸附試劑盒(美國(guó)R&D Systems公司，采購(gòu)自上海晶抗生物工程有限公司)及DNM-9606全自動(dòng)酶標(biāo)儀(北京普朗)進(jìn)行各指標(biāo)水平的定量檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后NIHSS評(píng)分的對(duì)比 治療前，兩組患者的NIHSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.403,P=0.688)；治療后5、10、15 d，兩組患者的NIHSS評(píng)分均出現(xiàn)明顯降低(P<0.05)，治療組的NIHSS評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(t=2.560、2.849、3.400，P=0.012、0.007、0.001)。見(jiàn)圖1。

2.2 兩組患者治療前后血清炎癥指標(biāo)、MMP-9和AQP-4水平比較 治療前，兩組患者的IL-6、TNF-α、hs-CRP、MMP-9和AQP-4水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后，兩組上述指標(biāo)均降低(P<0.05)，治療組各指標(biāo)水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

圖1 兩組患者治療后NIHSS評(píng)分比較

2.3 兩組患者治療前后MRS評(píng)級(jí)、MBI評(píng)分和SS-QOL評(píng)分比較 治療前，兩組MRS≤2的比例、MBI評(píng)分和SS-QOL評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療30 d后，治療組上述指標(biāo)均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

3 討論

在飲食、生活習(xí)慣及環(huán)境污染等因素的共同作用下，我國(guó)人群的高血壓發(fā)病率和患病率呈明顯的升高趨勢(shì)，高血壓及其相關(guān)并發(fā)癥所帶來(lái)的家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)逐漸引起大眾的重視[8]。HICH是高血壓常見(jiàn)的心腦血管并發(fā)癥，具有較高的近期死亡率和遠(yuǎn)期致殘率，盡管目前綜合內(nèi)科治療和微創(chuàng)外科血腫清除術(shù)已經(jīng)達(dá)到較好的治療效果，但患者神經(jīng)功能損傷的恢復(fù)仍較為緩慢，而在HICH術(shù)后采用輔助治療成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[9]。銀杏葉提取物由銀杏葉中萃取，其主要成分為銀杏黃酮苷，具有改善腦部和周圍血流循環(huán)障礙的作用[10-13]，而其對(duì)患者神經(jīng)功能、炎癥反應(yīng)及顱腦損傷生化標(biāo)志物的影響尚不明確。

表2 兩組患者治療前后血清炎癥指標(biāo)、MMP-9、AQP-4水平比較

表3 兩組患者治療前后MRS評(píng)分、MBI評(píng)分、SS-QOL評(píng)分比較(例，%)

本研究結(jié)果顯示，治療5、10、15 d后，兩組患者的NIHSS評(píng)分均明顯降低，且治療組治療后的NIHSS評(píng)分均顯著低于對(duì)照組。本研究結(jié)果表明，術(shù)后兩組患者的神經(jīng)功能缺損都得到了明顯改善，而應(yīng)用銀杏葉提取物的治療組的改善程度更高、速度更快。銀杏黃酮苷除了能夠改善腦部供血和循環(huán)狀態(tài)外[14]，還可以增加缺血組織的氧氣和葡萄糖的供應(yīng)量，增加如毒蕈堿樣、去甲腎上腺素及5羥色胺受體等神經(jīng)遞質(zhì)受體的數(shù)量，進(jìn)而改善神經(jīng)系統(tǒng)的狀態(tài)，這可能是應(yīng)用銀杏葉提取物后患者神經(jīng)功能改善更為有效的原因[15]。

腦出血及其引起的神經(jīng)功能障礙可以視為一系列非感染性炎癥反應(yīng)，而其中IL-6、TNF-α、hs-CRP和MMP-9等血清炎性標(biāo)志物與腦水腫和神經(jīng)功能障礙的水平呈顯著的相關(guān)性[16-18]。本研究結(jié)果表明，治療前兩組患者的IL-6、TNF-α、hs-CRP和MMP-9水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后治療組的上述指標(biāo)水平顯著低于對(duì)照組。提示手術(shù)清除血腫后，患者的炎癥水平得到了改善，而應(yīng)用銀杏葉提取物后炎性因子水平下降更為明顯。這可能與銀杏黃酮苷清除腦組織內(nèi)過(guò)多的自由基，抑制細(xì)胞膜的脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)[19]，從而保護(hù)細(xì)胞膜，防止自由基引起的一系列炎癥反應(yīng)有關(guān)[20]。Hu等[21]研究顯示，銀杏葉提取物抑制炎癥反應(yīng)的作用是通過(guò)Toll樣受體-4(Toll-like receptor 4，TLR4)/NF-κB(Nuclear factor-kappa B)通路進(jìn)行調(diào)控。

水通道蛋白(Aquaporins,AQPs)是細(xì)胞膜上的一類通道蛋白，具有滲透壓感受器的作用，參與細(xì)胞內(nèi)外的水雙向轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)維持細(xì)胞正常形態(tài)和生理功能具有重要作用[22]。AQP-4在腦組織中的表達(dá)量較高，其水平與腦組織水腫程度呈明顯正相關(guān)[23]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組的AQP-4水平均明顯降低，提示治療后患者的腦水腫得到了明顯改善，而銀杏葉提取物對(duì)腦水腫的改善更為明顯。

本研究結(jié)果顯示，治療后30 d治療組MRS≤2的比例、MBI評(píng)分和SS-QOL評(píng)分均顯著高于對(duì)照組，提示在銀杏葉提取物改善腦循環(huán)、減輕腦水腫和降低炎性反應(yīng)的機(jī)制的作用下，患者的神經(jīng)功能得到了更好的恢復(fù)，患者的預(yù)后、生活能力和生活質(zhì)量都得到了相應(yīng)的改善。

綜上所述，銀杏葉提取物能夠改善高血壓腦出血術(shù)后患者神經(jīng)功能、生活能力和生活質(zhì)量，調(diào)節(jié)血清炎癥因子、MMP-9和AQP-4水平。