女性生育子女數量與糖尿病發病風險的前瞻性研究

程筱玲，萬 沁，鄧偲婕

糖尿病是一種常見慢性病，近年來患病率增長迅速，已成為世界范圍內的嚴重公共衛生問題。根據近期流行病學調查結果，我國成年人的糖尿病患病率為10.9%，患病人數約為1.1億［1］，糖尿病人數已位列全球第一［2］。因此，探討糖尿病發病的危險因素，進行及早預防和控制十分必要。生育是幾乎所有女性的必經之路，對母體內環境和代謝狀態均有長遠影響，是慢性病研究領域的關注熱點之一［3-5］。目前，關于生育與糖尿病發病間相關性的研究仍存在爭議，有研究結果顯示生育與糖尿病發病間存在相關性，但也有研究未發現二者間具有相關性［6-9］。我國自2015年開始全面放開二孩政策，生育幾胎的問題成為各個家庭的關注焦點，雖然我國有較為嚴格的生育政策，但受傳統思想的影響，部分貧困家庭仍存在嚴重超生現象。TIAN等［6］以我國大陸地區女性為研究對象進行橫斷面研究，發現多胎次生育是我國女性糖尿病發病和空腹血糖（FPG）升高的危險因素，但目前我國關于生育子女數量對血糖水平影響的報道仍然較少。因此，本課題組對1 815例非糖尿病女性進行了為期5年的隨訪研究，以探討我國女性生育子女數量與糖尿病發病風險的關系，從而為糖尿病的防治提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 從2011年4—11月參與“四川瀘州地區2型糖尿病患者腫瘤發生風險的流行病學調查”［10］的1萬例受試者中，篩選出符合本研究標準的非糖尿病女性受試者1 815例，包括正常糖耐量者1 120例（61.71%）、糖尿病前期者695例（38.29%）。納入標準：（1）年齡≥40歲；（2）在本地居住時間≥5年；（3）自愿接受隨訪，并簽署書面知情同意書。排除標準：（1）妊娠期女性；（2）行動不便；（3）既往有明確糖尿病史、妊娠糖尿病史；（4）近期服用過影響血糖的藥物；（5）基線和隨訪資料不完全。本研究經西南醫科大學附屬醫院倫理委員會審核批準。

1.2 診斷標準 根據《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》：（1）以FPG≥7.0 mmol/L和/或口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖（OGTT 2 hPG）≥11.1 mmol/L為患有糖尿??；（2）以正常糖耐量、糖尿病前期為非糖尿病，正常糖耐量即FPG＜6.1 mmol/L且OGTT 2 hPG＜7.8 mmol/L，糖尿病前期即6.1 mmol/L≤FPG＜7.0 mmol/L和 /或 7.8 mmol/L≤ OGTT 2 hPG＜11.1 mmol/L［11］。

1.3 研究方法 根據受試者自我報告的生育子女數量，將其分為1胎組（n=1 115）、2胎組（n=403）、3胎組（n=173）、≥4胎組（n=124），生育子女數量為活產總數，不包括自然流產或終止妊娠。分別于基線時、隨訪時（2016年6—11月）對4組受試者進行問卷調查、體格檢查及實驗室指標檢測。

1.3.1 問卷調查和體格檢查 （1）問卷由課題組自行設制，主要內容包括：姓名、年齡、文化程度、吸煙史、飲酒史、糖尿病家族史、生育子女數量、哺乳史等。其中，以連續或累積吸煙≥6個月為有吸煙史，包括偶爾吸煙（＜1支/d、＞4次/周）、經常吸煙（≥1支/d）；以偶爾飲酒（＜1次/周）、經常飲酒（每周飲酒）為有飲酒史，以過去12個月中飲酒＜1次/月為無飲酒史。（2）測量受試者身高、體質量、腰圍、臀圍、血壓、脈搏，計算BMI、腰臀比，血壓連續測量3次后取平均值。

1.3.2 實驗室指標檢測 受試者禁飲、禁食≥8 h后，抽取靜脈血檢測FPG；給予75 g無水葡萄糖溶于30 ml水中，囑受試者5 min內飲完，2 h后抽取靜脈血，檢測OGTT 2 hPG。FPG、OGTT 2 hPG均通過Optium Xceed 121全自動生化儀采用己糖激酶法檢測。其他檢測指標還包括糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），其中HbA1c采用離子交換高壓液體色譜法（HPLC）檢測，血脂指標采用日立7600自動生化免疫分析儀檢測。

1.3.3 質量控制方法 開展調查前，對所有調查員進行嚴格的問卷調查、體格檢查培訓及實驗室檢測技術質量控制，試行預調查至合格率達100%。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析。呈正態分布的計量資料以s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；基線與隨訪資料比較采用配對t檢驗；兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。呈非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）〔M（QR）〕表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，組間兩兩比較采用Nemenyi法；基線與隨訪資料比較采用Wilcoxon符號秩檢驗；兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。非糖尿病女性受試者轉變為糖尿病的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義，4組計數資料組間兩兩比較調整檢驗水準為0.008 3。

2 結果

2.1 4組基線資料比較 4組有吸煙史者比例、BMI、腰臀比、舒張壓、脈搏、TC、LDL-C、HDL-C比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；4組年齡、文化程度高中以下者比例、有飲酒史者比例、有糖尿病家族史者比例、有哺乳史者比例、收縮壓、HbA1c、TG比較，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 4組隨訪時血糖轉變情況

2.2.1 4組基線、隨訪時FPG、OGTT 2 hPG比較 基線時，4組間FPG、OGTT 2 hPG比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。隨訪時，4組間FPG比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；4組間OGTT 2 hPG比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。4組隨訪時FPG與基線時比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；隨訪時OGTT 2 hPG與基線時比較，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.2.2 4組基線、隨訪時血糖情況比較 （1）隨訪時，1 815例受試者中，正常糖耐量1 039例（57.24%）、糖尿病前期610例（33.61%）、糖尿病166例（9.15%）。4組受試者隨訪時血糖轉變情況比較，差異有統計學意義（χ2=52.519，P＜0.05）。（2）4組受試者轉變為糖尿病比例比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中，3胎組受試者轉變為糖尿病比例與1胎組和2胎組比較，≥4胎組受試者轉變為糖尿病比例與1胎組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。4組受試者轉變為糖尿病的年轉變率分別為1.32%、1.94%、3.93%、3.06%（見表3）。

2.2.3 不同年齡受試者隨訪時轉變為糖尿病比例比較＞60歲正常糖耐量者隨訪時轉變為糖尿病比例與≤60歲者比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；＞60歲糖尿病前期者隨訪時轉變為糖尿病比例與≤60歲者比較，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.3 非糖尿病女性受試者轉變為糖尿病的影響因素分析

2.3.1 是否轉變為糖尿病受試者的基線資料比較 轉變為糖尿病者的年齡、文化程度高中以下者比例、生育子女數量、BMI、收縮壓、舒張壓、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C與未轉變為糖尿病者比較，差異有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

表2 4組基線、隨訪時FPG、OGTT 2 hPG比較（mmol/L）Table2 Comparison of the fasting plasma glucose and 2-hour plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test during the follow-up period between the 4 groups

表3 4組基線、隨訪時血糖情況比較〔n（%）〕Table3 Comparison of the blood glucose status of 4 groups at baseline and follow-up period

表1 4組基線資料比較Table1 Comparison of baseline characteristics among 4 groups

2.3.2 非糖尿病女性受試者轉變為糖尿病影響因素的多因素Logistic回歸分析 以隨訪時是否轉變為糖尿病為因變量（賦值：否=0、是=1），以年齡、文化程度、BMI、收縮壓、舒張壓、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C為調整變量（賦值：文化程度，高中以下=1、高中及以上=2，其他指標以實際值納入），以生育子女數量為自變量（賦值：1胎=1、2胎=2、3胎=3、≥4胎=4），進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，生育子女數量是受試者隨訪時轉變為糖尿病的影響因素（P＜0.05），生育3胎者轉變為糖尿病的風險是生育1胎者的2.355倍〔95%CI（1.474，3.761）〕，生育4胎者轉變為糖尿病的風險是生育1胎者的1.860倍〔95%CI（1.058，3.270），見表6〕。

表4 不同年齡受試者隨訪時轉變為糖尿病比例比較〔n（%）〕Table4 Percentage of women developing type 2 diabetes during the follow-up period by age

表5 是否轉變為糖尿病受試者的基線資料比較Table5 Baseline data of women who developed type 2 diabetes and those did not during the follow-up period

表6 非糖尿病女性受試者轉變為糖尿病影響因素的多因素Logistic回歸分析Table6 Multivariate Logistic regression analysis of the factors associated with subsequent development of type 2 diabetes in women aged ≥40 by parity

3 討論

3.1 生育子女數量與糖尿病發病風險的關系 既往關于生育子女數量與糖尿病發病風險之間關系的橫斷面研究較多，但結論尚存在爭議［6-9］，與此有關的隊列研究也并未得出統一結論。如MANSON等［12］對30～55歲非糖尿病女性開展的12年隨訪研究結果顯示，在調整年齡和BMI后，并未發現生育子女數量與糖尿病發病之間有明顯關系。GUNDERSON等［13］發現，在18～30歲無糖尿病或糖調節受損的女性中，對于妊娠期間未患妊娠糖尿病的女性，1胎或多胎不會增加糖尿病的發病率，但妊娠期間若患有妊娠糖尿病，分娩后則易患糖尿病，提示妊娠糖尿病史在血糖轉歸方面是一個重要的影響因素，而本研究排除了具有妊娠糖尿病史的女性。NAVER等［14］對研究對象進行年齡分層后發現，在＜33歲女性中，生育2、3、≥4胎的女性被診斷為糖尿病的風險較生育1胎者高〔RR（95%CI）分別為1.6（1.1，2.3）、2.8（1.8，4.3）、2.5（1.3，4.8）〕；而在≥33歲女性中，生育2胎者的糖尿病發病風險明顯下降〔RR（95%CI）=0.7（0.6，0.9）〕，但≥4胎者的發病風險仍明顯高于生育1胎者。上述研究中對于≥33歲者的研究結果與本研究對≥40歲者的研究結果相似，生育2胎者可能不會增加糖尿病的發病風險，而生育3胎和≥4胎者的發病風險明顯高于1胎者。MUELLER等［15］以新加坡華人女性為研究對象，發現生育次數的增多可以增加2型糖尿病的發病風險，與本研究結果一致。雖然目前的研究尚存在爭議，但不可否認生育對女性健康產生了重要而持久的影響，目前研究結論不一致的原因可能為受到了多種混雜因素的調控，如年齡、種族及體質量等。本研究中，年齡是一個混雜因素，生育次數較多的女性年齡也較大，這與我國國情密切相關，從新中國成立初期到改革開放后我國生育政策發生了較大變化，這也不可避免地使研究受到了年齡因素的影響。于是本研究針對年齡因素進行了分層分析，發現糖尿病前期人群中＞60歲者的糖尿病發病風險高于≤60歲者，而在正常糖耐量人群中＞60歲者的糖尿病發病風險與≤60歲者無差異，這可能與本研究中糖尿病前期例數較少有關。

3.2 生育數量影響糖尿病發病的原因 （1）社會因素：隨著社會-心理-生物醫學模式的出現，社會心理因素對疾病的影響越來越受到重視，經濟收入、心理壓力等在妊娠和糖尿病之間產生了重要影響，子女數量的增多需要更多的經濟收入，因此承受著更大的心理壓力，女性因存在生理期、更年期等，情緒敏感，抗壓能力較弱，間接增加了糖尿病的發病風險。（2）生活方式的改變：妊娠期間的女性普遍熱量攝入較高，體力活動減少，久坐的生活方式會導致更高的BMI［6］，肥胖風險增加，從而促進了胰島素抵抗和糖尿病的發展，隨著妊娠次數的增多上述影響進一步加深。（3）生物學機制：妊娠伴隨著全身炎性狀態和胎盤氧化應激水平增加，從而加重胰島素抵抗［16］，此外妊娠期間分泌的妊娠激素（如胎盤生長激素、胎盤催乳素、循環胰島素樣生長因子-Ⅰ），可促進胰島素抵抗和胰腺細胞增殖，隨著生育子女數量的增多，伴隨著妊娠次數的增加，外周組織的胰島素抵抗也會隨之加重［14］，并在產后多年持續影響著女性健康。

3.3 本研究結論及不足 綜上所述，多次分娩（≥3胎）可能會增加中老年女性糖尿病的發病風險，而糖尿病作為一種遺傳性疾病，具有明顯的家族聚集性，這也增加了子女及后代的糖尿病發病風險，未來女性在生育子女數量上以1～2胎為宜，可預防性降低糖尿病發病風險。研究的不足之處：（1）樣本量相對較小，未考慮種族地域之間的差異，還需大樣本研究加以證實；（2）未納入家庭經濟收入、生育前后體質量的變化、炎性因子等影響因素；（3）未納入從未分娩、無生育能力的女性，這些均需要在以后的研究中進一步完善。

作者貢獻：程筱玲進行文章的構思與設計、數據整理與統計學處理、結果的分析與解釋，撰寫論文；程筱玲、萬沁進行研究的實施與可行性分析；程筱玲、鄧偲婕進行數據收集；程筱玲、萬沁、鄧偲婕進行論文的修訂；萬沁負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。