腦卒中合并晝間嗜睡對卒中后血壓變異性的影響

王文熠，萬福銘，李 澎

晝間嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）是一種普遍存在的睡眠障礙，主要表現為白天在安靜或單調環境下，不分場合和時機地出現不同程度、不可抗拒的睡眠。研究證實EDS會增加冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度，并且是中老年人群腦卒中發病的獨立危險因素之一［1-2］。在腦卒中急性期約有72%的患者會出現EDS，并有約34%的患者會遺留EDS超過6個月［3-4］。有學者認為，EDS通過與其他危險因素（如代謝因素、睡眠因素）相結合來提升腦卒中和冠心病的發病風險［5］。高血壓作為腦卒中發病的重要獨立危險因素，其影響心腦血管疾病發病與預后的相關生理病理機制已得到充分闡釋，但探討EDS與高血壓之間關系的研究卻鮮見報道。本研究旨在通過對腦卒中后合并EDS患者的動態血壓及晝夜血壓節律的變化進行觀察，以期進一步探討腦卒中后EDS與動態血壓之間的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年9月—2016年8月在天津中醫藥大學第一附屬醫院特需針灸病房及門診就診的腦卒中患者為研究對象。腦卒中診斷標準按照中華醫學會神經病學分會制訂的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》［6］及原衛生部2010年發布的《成人自發性腦出血診斷標準》［7］。EDS診斷標準參照：（1）晝間睡眠過多，持續7 d以上。（2）不存在下述情況：睡眠時間不足；從喚醒到完全清醒的時間延長，或睡眠呼吸暫停；發作性睡病的附加癥狀（如猝倒癥、睡眠癱瘓、入睡前幻覺、醒前幻覺等）；以睡眠障礙為癥狀之一的其他精神障礙。（3）Epworth嗜睡量表（ESS）評分≥10分［8］。

1.2 研究方法

1.2.1 分組 根據是否合并EDS將所有患者分為EDS組和非EDS組。EDS組納入標準：（1）符合腦卒中診斷；（2）符合EDS診斷；（3）腦卒中發病前無睡眠障礙，無智能、語言理解和表達障礙，能基本獨立完成各種量表的測評；（4）匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）［9］評定總分≥7分。非EDS組：符合上述（1）、（3）標準。排除標準：（1）過敏體質者；（2）伴有嚴重肺部感染，心、肝、腎功能衰竭，腫瘤，造血系統或內分泌系統等嚴重原發性疾病者；（3）嚴重意識障礙或精神疾病患者；（4）已應用其他抗抑郁藥、安眠藥治療者。

1.2.2 資料收集 （1）基本資料的收集：通過病歷查閱法收集患者一般資料，包括年齡、性別、卒中病程、卒中類型、合并高血壓情況、高血壓病程、近3個月服用降壓藥情況等。（2）實驗室檢查：入院后于患者空腹12 h時行血液生化檢查，采用日立7600全自動生化分析儀測定血清總膽固醇〔TC，總膽固醇測定試劑（CHOD-PAP）法〕、三酰甘油〔TG，膽固醇氧化酶（HMMPS）法〕、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，過氧化氫酶清除法）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C，直接測定法）。（3）動態血壓監測：所有患者于入組后進行24 h動態血壓監測。于8：00～10：00在患者非優勢手臂佩戴德國生產的MOBIL-O-GRAPH型全自動無創性便攜式動態血壓監測儀，儀器時間統一設定。晝間（7：01～22：00）每小時自動測量血壓3次；夜間（22：01～次日7：00）每小時自動測量1次，同時囑受試者陪護記錄血壓監測日志，監測期間患者可從事正常日常活動。如有效監測數超過70%，且每小時至少有一次有效監測，則認為監測結果有效。評價指標包括：晝間收縮壓均值、晝間舒張壓均值、夜間收縮壓均值、夜間舒張壓均值、24 h收縮壓均值、24 h舒張壓均值、脈壓下降率，血壓晝夜節律〔（晝間血壓均值-夜間血壓均值）/晝間血壓均值×100%，當此值≥10%且＜20%時，為正常晝夜節律的杓形血壓，否則為非正常晝夜節律的非杓形血壓〕。

1.3 統計學方法 采用SPSS 18.0統計軟件進行統計分析。呈正態分布的計量資料以s）表示，兩組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）〔M（QR）〕表示，采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以相對數表示，采用χ2檢驗；相關分析采用Pearson相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基本資料比較 共納入符合納入標準的患者244例，其中EDS組120例，非EDS組124例。其中男156例，女88例；年齡33～92歲；卒中病程1～72 d；缺血性腦卒中209例，出血性腦卒中35例；合并高血壓者218例；高血壓病程5個月～50年；近3個月服用降壓藥者156例。EDS組和非EDS組年齡、卒中病程比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者性別、卒中類型、合并高血壓比例、高血壓病程、近3個月服用降壓藥比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 兩組患者血脂水平比較 兩組患者血清TG水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者TC、LDL-C、HDL-C比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 兩組患者動態血壓特點比較 兩組患者夜間收縮壓均值、夜間舒張壓均值、收縮壓節律、舒張壓節律比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者晝間收縮壓均值、晝間舒張壓均值、24 h收縮壓均值、24 h舒張壓均值、脈壓下降率比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表3）。

表2 兩組患者血脂水平比較s，mmol/L）Table2 Comparison of blood lipid levels between the two groups

表2 兩組患者血脂水平比較s，mmol/L）Table2 Comparison of blood lipid levels between the two groups

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇

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表3 兩組患者動態血壓監測結果比較Table3 Comparison of ambulatory blood pressure monitoring results between the two groups

表3 兩組患者動態血壓監測結果比較Table3 Comparison of ambulatory blood pressure monitoring results between the two groups

注：1 mm Hg=0.133 kPa

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表4 EDS組患者ESS評分與動態血壓監測指標的相關性分析Table4 Correlation analysis of the ESS score with ambulatory blood pressure monitoring parameters in stroke patients with excessive daytime sleepiness

2.4 EDS組患者ESS評分與動態血壓監測指標的相關性分析 EDS組120例患者ESS評分平均為（14.73±3.32）分，Pearson相關分析結果顯示，ESS評分與收縮壓節律、舒張壓節律呈線性正相關（P＜0.05）；ESS評分與晝間收縮壓均值、晝間舒張壓均值、夜間收縮壓均值、夜間舒張壓均值、24 h收縮壓均值、24 h舒張壓均值、脈壓下降率無相關性（P＞0.05，見表4）。

3 討論

近年來的研究已經證明了睡眠障礙與腦血管疾病之間的聯系，對這兩者之間相互作用的研究已經成為血管神經病學的一個重要研究方向。以往的研究已經證實睡眠呼吸障礙（sleep disordered breathing，SDB），特別是睡眠呼吸暫停，在腦血管病急性期最為常見，并對患者的神經功能恢復產生不良影響［10］。除了SDB、EDS是卒中患者，特別是大腦半球、丘腦、中腦梗死患者中最常見的睡眠障礙類型，腦卒中也會直接或間接地導致其他類型的睡眠障礙［11］。無論是SDB還是EDS，在中老年人群中的發病風險都高于年輕人群，既往研究顯示以上二者都是腦卒中發病的獨立危險因素［12-13］，故合并睡眠障礙的腦卒中患者年齡普遍偏高。本研究結果顯示，腦卒中合并EDS的患者年齡明顯高于單純腦卒中患者，也證實了以上觀點。

近年來肥胖、體質指數（BMI）明顯升高等脂代謝異常作為阻塞性呼吸睡眠暫停（OSA）的臨床危險因素已經形成共識，而對EDS與人體脂肪代謝之間的關系的研究亦可見報道。內脂素（visfatin）是一種由人體脂肪組織分泌的蛋白質細胞因子，具有類胰島素樣作用，可作用于胰島素受體調整胰島素敏感性，加強脂肪細胞對葡萄糖的攝取并抑制肝糖輸出，從而促進脂肪蓄積［14］。其表達水平在肥胖、糖尿病等代謝性疾病和心血管疾病的患者中均有不同程度的增加。耿秀娟等［15］應用酶聯免疫法檢測OSA合并高血壓患者的血清內脂素水平，應用ESS評估其嗜睡程度，并與單純OSA患者和正常對照組比較，結果顯示OSA合并高血壓組患者的嗜睡程度與血清內脂素水平明顯高于另外兩組患者，且血清內脂素水平與ESS評分呈線性正相關。這一方面證實了EDS與高血壓之間的關系是獨立于OSA之外的，另一方面也說明EDS的嚴重程度會對人體的脂代謝產生影響。本研究結果顯示，腦卒中合并EDS患者明顯高于單純腦卒中患者的血清TG水平，說明腦卒中合并EDS可導致患者脂肪代謝異常加重，進而可能對腦卒中的康復和遠期預后造成影響。

相關研究已經證實，無論是缺血性腦卒中還是出血性腦卒中，高血壓都是導致其發病、復發及不良預后的重要獨立危險因素［16-17］。而近年來，有關EDS與高血壓之間的相互關系和作用機制的研究也在增加。WILLIAMS等［18］的研究發現合并EDS的OSA患者較未合并者有更高的高血壓發病率。被納入觀察的1 058例高血壓患者中27%存在EDS，

這些高血壓合并EDS的人群中，僅有44%對降壓藥物有較好的依從性。多元線性回歸分析結果顯示，在調整年齡、BMI、性別、受教育程度、吸煙及飲酒史等自變量后，合并EDS者對降壓藥物依從強度僅為不合并者的1/2左右，EDS患者的血壓異常可能也與此有關。睡眠剝奪試驗已經報道了以上因素對正常血壓節律的干擾，無論是否存在睡眠呼吸暫停，夜間/晝間血壓比的上升都會導致睡眠破碎和淺睡眠［19］。這說明，相比SDB，EDS與高血壓的關系更加密切。但本研究結果顯示，腦卒中合并EDS患者的高血壓病史及發病前的降壓藥物依從性與單純腦卒中患者相比無明顯差異，說明血壓的異常可能不會增加EDS的發病風險，EDS與血壓異常之間的作用有可能并非是雙向的。

目前臨床上對EDS的評價方法主要分為主觀評價和客觀評價兩大類。ESS是由JOHNS于1990年設計，1991年用于臨床的主觀性評價量表。該量表使用簡便，信度及效度較高，是目前臨床上應用最為廣泛的對EDS癥狀進行評估的工具［20］。而目前常用的評價EDS的客觀方法則以多次睡眠潛伏期試驗（multiple sleep latency test，MSLT）為代表。因為主觀評估方法只能對患者自身能夠察覺到的嗜睡傾向進行評價，而且很容易受到其他因素的影響（如評價者偏倚、情緒因素、患者因腦損傷認知障礙導致的配合度降低等）［21］。腦電圖能夠更加精確地評估患者嗜睡程度，因此對生理病理覺醒參數的客觀測量方法，在評價嗜睡程度上是更加精確的。但由于MSLT對設備及技術的要求較高，且操作過程繁瑣，受試者依從性較差，以ESS為代表的主觀評價方法仍有其不可替代性，本研究也基于以上因素的考慮，選擇了ESS作為評價患者EDS癥狀嚴重程度的主要指標。

與診室血壓相比，動態血壓能夠更真實地反映患者的血壓控制程度并更好地預測心腦血管疾病的風險。已有研究證實了24 h動態血壓監測在評估高血壓患者的腦卒中風險上的預測性價值［22］，還有一些研究評估了血壓節律非杓形模式與腦血管事件風險的關系。晝夜血壓的杓形變化最早是由O'BRIEN等［23］在1988年報道的。約有25%的高血壓患者血壓呈非杓形，并且與心腦血管疾病的發病率呈正相關。無論是有癥狀的還是無癥狀的缺血性腦病，在血壓非杓形患者中的發生率都更高［22］。對于腦卒中后血壓節律的變化特點也有研究進行了觀察和總結：即正常的夜間血壓下降，晝夜血壓節律的杓形模式會被改變。腦卒中患者的血壓杓形節律的發生率低于正常人群，且這種血壓節律的變化與患者2年內的死亡率有關聯［24］。但與晝間發作的卒中相比，夜間發作的卒中更易導致非杓形血壓［25］。以上研究均說明，夜間血壓升高及血壓的非杓形模式是獨立于24 h平均血壓以外的心腦血管疾病的重要危險因素。因此，只關注晝間血壓的降低而忽視夜間血壓水平，會增加腦卒中和心血管疾病的發病和復發風險，是應當被糾正的。

本研究結果顯示，腦卒中合并EDS患者的夜間收縮壓均值、夜間舒張壓均值、收縮壓節律和舒張壓節律的非杓形程度明顯高于單純腦卒中患者，且腦卒中合并EDS患者的ESS評分與其收縮壓節律和舒張壓節律的非杓形程度呈線性正相關。這說明腦卒中后合并EDS會降低卒中患者夜間血壓的下降幅度，甚至使夜間血壓不降反升，導致晝夜血壓節律呈非杓形和反杓形模式，進而導致不良預后及腦卒中復發的風險上升。另一項應用動態血壓監測、針對難治性高血壓人群的研究顯示，難治性高血壓合并OSA患者的ESS評分與24 h舒張壓均值呈線性相關，并獨立于其他OSA的要素（通氣指數和血氧飽和度）存在［26］。本研究結果與之比較有所不同，說明在有腦卒中作為原發病的基礎上，EDS患者的動態血壓變化有著新特點，在對腦卒中合并EDS患者的血壓管理上，應據此做出相應的調整。

本研究的局限性為：由于本研究納入病例皆為腦卒中患者，多數人存在偏癱、肌力下降、生活不能自理，并有部分患者處于腦卒中急性期，需長期臥床，無法測量體質量、身高、頸圍并計算BMI，故本研究未對兩組患者上述指標進行比較；且兩組患者年齡、卒中病程存在明顯差異，卒中急性期的血壓波動也可能對患者的動態血壓造成一定影響，期待今后進一步開展更加嚴格臨床試驗。

作者貢獻：王文熠負責文章的構思與設計，數據整理及統計學處理，結果的分析與解釋，撰寫論文及論文修訂，負責文章的質量控制、審校與監督管理，對文章整體負責；李澎負責可行性分析，參與撰寫論文及論文修訂；萬福銘參與研究的實施與數據收集。

本文無利益沖突。