芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭作用機制研究進展*

趙齊飛 ，李紅蓉 ，尹玉潔 ，常麗萍 ，賈振華 ，3

（1.河北醫科大學研究生學院，石家莊 050017；2.河北醫科大學附屬以嶺醫院，國家中醫藥管理局中醫絡病學重點學科，石家莊 050091；3.河北以嶺醫藥研究院，國家中醫藥管理局重點研究室，石家莊 050035；4.石家莊以嶺藥業股份有限公司，絡病研究與創新中藥國家重點實驗室，石家莊 050035）

慢性心力衰竭（簡稱慢性心衰）是任何原因致心肌損傷引起心臟結構或功能變化，并伴有心室充盈或射血能力受損的臨床復雜綜合征[1]。慢性心衰發病率高，死亡率高，是心血管事件鏈中的關鍵環節。Braunwald曾提出心力衰竭是心血管疾病的最終戰場，是心臟病學領域的兩個頑固堡壘之一[2]。慢性心衰屬于中醫學“心積”“心水”范疇，在中醫脈絡學說指導下研發的中藥復方制劑芪藶強心膠囊具有益氣溫陽、活血通絡、利水消腫的功效，對慢性心衰的治療具有顯著效果。現代研究表明，芪藶強心膠囊具有強心、利尿、抑制神經內分泌系統過度激活，抑制炎癥反應、心肌纖維化、細胞凋亡和自噬，改善心肌能量代謝，促進血管新生，改善內皮功能，抑制心室重構等作用。以脈絡學說為指導探討芪藶強心膠囊治療慢性心衰的作用及機制，對提高中醫藥治療慢性心衰具有重要意義。

1 從脈絡學說探討慢性心衰病機特點

心肌病理性重構是慢性心衰的重要發病機制，各種原因引起的心肌細胞死亡和神經內分泌系統過度激活是導致心衰進展的關鍵病理過程[3]。中醫脈絡學說從“氣分”、“血分”和“水分”探討慢性心衰發病機制，認為營衛由絡以通、交會生化失常，氣機升降出入異常，遷延日久致氣陽虛乏之氣分病變是該病發生的首要病理基礎；這與西醫學慢性心衰早期交感神經系統和腎素-血管緊張素系統（RAS）過度激活，神經內分泌調節功能異常具有同一性。氣陽虛乏，氣虛無以推動血行，陽虛失于溫煦，運血無力導致血分病變，血瘀絡阻是慢性心衰病程中關鍵病理環節；這與西醫學神經內分泌因子過度激活損傷心血管，降低心功能，減少心排血量，增加外周阻力等血流動力學異常，引起肺淤血和體循環淤血類似。脈絡瘀阻日久，孫絡營衛交會生化失司，氣化失常致津血互換障礙，過多津液不能回流聚于絡外發為“水分”病變引起水腫，這與西醫學慢性心衰液體潴留癥狀類似。氣血水相互膠結，瘀血既可直接瘀阻脈絡，導致水液循行障礙，亦可閉阻營衛之氣運行，加劇營衛氣化功能失常；水分病變又阻滯營衛氣機，致血行異常，脈絡瘀阻；氣血水三者互患，形成惡性病理循環，終致心絡絡息成積。這與西醫學神經內分泌系統長期過度激活，直接損傷心臟及血管，導致心肌肥厚及心功能惡化，而惡化的心功能又進一步加劇神經內分泌系統激活，如此形成惡性循環過程具有一致性。

2 脈絡學說指導芪藶強心膠囊組方用藥

針對慢性心衰氣陽虛乏、絡瘀水停、絡息成積的病機特點，以脈絡學說為指導提出了“氣血水同治分消”的治則，并確定了“益氣溫陽、活血通絡、利水消腫”的治法，在此基礎上研發了創新中藥芪藶強心膠囊組方。方中用黃芪、制附子為君藥，黃芪益氣升陽，以治氣陽虛乏之本，正如張秉成《本草便讀》認為“黃芪之補，善達表益衛，溫分肉，肥腠理，使陽氣和利，充滿流行”，兼以利水消腫；配以制附子益氣溫陽，固表止汗，對于氣虛陽弱，虛汗不止者尤其適用；另制附子入心、脾、腎經，既溫通心腎之陽，亦溫運脾陽，力專溫陽強心，其性善走，升降出入，辛溫通絡，配伍人參亦可回陽救逆。臣以人參、丹參、葶藶子。人參大補元氣，助心肺通經活血，人參與黃芪合用，黃芪偏補衛氣，人參主益元氣，共奏補氣升陽，固表止脫之功；丹參活血化瘀，葶藶子瀉肺行水，三藥氣血水同治共用為臣藥。佐以香加皮強心利水消腫；澤瀉佐助葶藶子滲利臟腑經絡水濕；紅花活血通絡，化瘀止痛，佐助丹參活血行血通絡脈；陳皮調暢氣機。使藥桂枝辛溫，引藥入絡，化瘀利水。諸藥合用共奏益氣溫陽、活血通絡、利水消腫之功[4]。

3 芪藶強心膠囊在慢性心衰中的作用及機制

芪藶強心膠囊用于治療慢性心衰，并于2014年納入中國慢性心衰治療指南[5]，對慢性心衰治療具有顯著療效，大量研究顯示該藥能降低慢性心衰患者N末端B型利尿鈉肽（NT-proBNP）水平，提高患者生活質量和心功能[6]。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照試驗顯示給予慢性心衰患者芪藶強心膠囊后較安慰劑組明顯降低了血漿NT-proBNP水平，此外芪藶強心膠囊治療組在NYHA心功能分級、左心室射血分數（LVEF）、6 min步行距離以及生活質量等方面的改善均優于安慰劑組[7]。劉樹峰等[8]在給予60例慢性心衰患者標準治療基礎上加用芪藶強心膠囊12周后較標準治療組降低了血漿NT-proBNP、Tei指數，提高了心功能，且未出現嚴重不良反應。向常清等[9]發現芪藶強心膠囊能降低慢性心衰患者血清可溶性基質裂解素2（ST2）和NT-proBNP水平，提高左室射血分數和6 min步行距離。陳楓等[10]給予32例尿毒癥性心肌病患者常規治療加服芪藶強心膠囊后較對照組降低了左房前后徑、左室舒張末前后徑、室間隔厚度及左室后壁厚度，提高了LVEF，從而抑制了心室重構，提高了心功能。芪藶強心膠囊提高慢性心衰患者心功能，防治慢性心衰，這與其增強心肌收縮力、利尿、抑制RAS等神經內分泌系統過度激活、抑制炎癥反應、心肌纖維化、細胞凋亡和自噬，改善心肌能量代謝，促進血管新生，改善內皮功能等作用密切相關。

3.1 強心作用 心肌適度收縮舒張泵出血液，并克服體循環和肺循環阻力以運輸血液，灌注周身組織，從而維持正常生命活動。慢性心衰時，心臟不能正常發揮其功能，表現出收縮或舒張功能障礙。研究表明芪藶強心膠囊具有增強心肌收縮力，改善血流動力學，提高心功能作用。李琳等[11]研究發現給予165例合用或未合用地高辛慢性心衰患者口服芪藶強心膠囊5～7 d后，升高了地高辛血藥濃度，說明該藥具有強心苷作用，能夠增強慢性心衰病人心肌收縮力。楊安仲等[12]給予慢性肺心病難治性心衰患者綜合治療基礎上加用芪藶強心膠囊，較毒毛旋花苷K治療增強了心搏量及心排血量，提高了慢性心衰患者心功能。

3.2 利尿作用 心衰時心排血量不足和循環血容量再分布，觸發腎臟入球小動脈激活神經內分泌代償機制，如持續激活精氨酸血管加壓素（AVP），可上調腎臟水通道蛋白（AQP2）表達，增加集合管對水重吸收，從而引起水鈉潴留[13]。鄔真力等[14]研究發現與模型組大鼠相比，慢性心衰大鼠給予芪藶強心膠囊后心功能和血流動力學指標明顯改善，尿量明顯增加，血漿AVP濃度降低，提示芪藶強心膠囊具有利尿作用。張健等[15]亦研究發現芪藶強心膠囊能減輕慢性心衰大鼠水鈉潴留，提高心功能，且該作用與下調AQP2表達有關。

3.3 抑制神經內分泌系統過度激活 慢性心衰與神經內分泌系統過度激活密切相關。心衰時交感神經系統和RAS系統激活，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮等神經激素和細胞因子通過循環內分泌方式損傷心血管系統，同時，心肌和血管自身合成和分泌部分神經激素與細胞因子，如去甲腎上腺素（NE）、AngⅡ、轉錄生長因子 1β（TGF-1β）、基質金屬蛋白酶（MMPs）、炎癥細胞因子等，造成心肌損傷，心功能受損[1]。研究表明芪藶強心膠囊能抑制神經內分泌系統過度激活，抑制心室重構，防治慢性心衰。馬柳一等[16]建立心梗后慢性心衰模型，經側腦室泵入芪藶強心超微粉溶液4周，與模型組相比，治療組大鼠心功能明顯改善，下丘腦室旁核內AngⅡ、血管緊張素轉換酶（ACE）、血管緊張素Ⅰ型受體（AT1R）及血漿NE、血清NT-pro BNP水平明顯降低，結果表明芪藶強心膠囊可抑制下丘腦室旁核內RAS，降低腎交感神經活性，改善慢性心衰大鼠心功能。

3.4 抑制心室重構

3.4.1 抑制心肌炎癥反應 心梗后心室重構直至進展為慢性心衰是由多種細胞因子和趨化因子參與的細胞和分子水平的慢性炎癥反應進程[17]。心梗后，壞死細胞激活心肌和系統炎癥反應，產生細胞因子和趨化因子，在修復損傷的同時，可導致心肌過度纖維化和細胞凋亡，這種持續不良的炎性刺激加劇了心室重構最終致慢性心衰[18]。因此，抑制炎癥反應對延緩慢性心衰具有重要意義。Han等[19]研究表明給予心梗后心衰大鼠芪藶強心膠囊后較對照組降低了腫瘤壞死因子 α（TNF-α），白介素 6（IL-6），核因子 κB（NF-κB）和 κB α 磷酸化抑制劑（p-IκBα）蛋白表達水平，提示芪藶強心膠囊可通過NF/κB通路抑制心肌細胞炎癥反應。秘紅英等[20]經側腦室給予心梗后慢性心衰大鼠泵入芪藶強心溶液4周后，與對照組相比，給予芪藶強心后大鼠血漿前列腺素E2（PGE2）、TNF-α、IL-6 表達水平降低，心功能提高，提示芪藶強心膠囊能夠抑制炎癥反應，延緩慢性心衰。

3.4.2 抑制心肌纖維化 心梗后神經內分泌系統過度激活，下調了抑制基質金屬蛋白酶（TIMPs），激活MMP，降解細胞外基質蛋白形成纖維性間質，增加了細胞基質沉積，從而使梗死區擴大，左室擴張，心肌變薄，最終演變為慢性心衰[21]。TGF-β1可以促進膠原合成及上調MMP表達，進而促進心肌纖維化。李婭等[22]給予心梗后慢性心衰大鼠芪藶強心膠囊灌胃4周后，與對照組相比，提高了大鼠心功能，降低了MMP2、MMP9活性，提示芪藶強心膠囊抑制了心肌纖維化。Han等[19]發現給予心梗后慢性心衰大鼠芪藶強心膠囊4周后較對照組顯著降低了 TGF-β1，磷酸化 smad3（p-Smad3），膠原蛋白 I（collagen I），α平滑肌肌動蛋白（α-SMA）表達水平，升高了磷酸化smad7（p-Smad7）蛋白表達水平，結果提示芪藶強心膠囊可通過TGF-β1/Smads通路抑制慢性心衰大鼠心肌纖維化。Shen等[23]切除小鼠雙側卵巢后構建心梗模型，給予芪藶強心膠囊21 d后，與對照組相比，心肌纖維化區域減小，collagen I、collagenIII、α-SMA mRNA 及 TGF-β1 蛋白表達水平顯著降低，結果表明芪藶強心膠囊能延緩切除雙側卵巢小鼠心梗后病理性重構，提示該藥可能抑制更年期婦女心梗后心肌纖維化。另外，Zhou等[24]研究表明芪藶強心膠囊能夠通過抑制IL-6下調AngⅡ誘導的大鼠心肌成纖維細胞轉分化，從而抑制心肌纖維化。

3.4.3 抑制心肌細胞凋亡與自噬 心肌細胞凋亡導致心肌細胞缺失是心衰代償期到失代償期的轉折點。心肌細胞自噬是心肌對壓力超負荷的適應性反應之一，然而自噬反應異常也是心臟功能低下的原因之一。Zhang等[25]用異丙腎上腺素誘導小鼠心室重構模型，與對照組相比，給予芪藶強心超微粉后，小鼠心肌組織Bcl/Bax比率顯著降低，提示芪藶強心膠囊能夠抑制心肌細胞凋亡，且該作用與上調過氧化物酶體激活物增殖受體（PPARγ）有關。Wang等[26]給予自發性高血壓大鼠芪藶強心膠囊1年后，與對照組相比，抑制了Bax、caspase3，結果表明芪藶強心膠囊可抑制自發性高血壓大鼠心肌細胞凋亡。Ye等[27]用芪藶強心膠囊分別聯合血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）作用于壓力超負荷心肌肥厚大鼠，結果與對照組相比芪藶強心膠囊分別與二藥聯合后顯著抑制了大鼠心肌細胞自噬。Zou等[28]研究發現升主動脈縮窄術（TAC）2周后小鼠心肌細胞自噬水平沒有明顯增加，這可能是小鼠心肌肥厚的一個自適應階段；但是TAC 4周后自噬明顯增加，這是小鼠的自適應心肌肥厚發展成不適應階段的時間點，從而表明過度的自噬促進了壓力負荷過載引發的心肌肥厚向心力衰竭的轉變。對小鼠進行TAC 4周期間，給予芪藶強心膠囊明顯抑制了心肌細胞自噬相關基因p53和LC3b的表達，這一現象說明芪藶強心膠囊能夠部分抑制慢性壓力負荷過載期間異常的心肌細胞自噬，從而抑制心臟重塑和心功能不全。

3.4.4 改善心肌能量代謝 心衰實質上是由于心肌能量代謝異常，能量不足造成基因表達異常而引起的一種超負荷性心肌病。心臟是一個高耗能器官，通過脂肪酸、葡萄糖代謝，氧化磷酸化產生ATP以支持基本的能量代謝和維持泵功能[29-30]。線粒體是細胞能量代謝的關鍵調節子，成人心肌細胞中40%的細胞質空間為線粒體[31]。Lin等[32]用芪藶強心超微粉作用于H9c2心肌細胞6、12和24 h后，與對照組相比，芪藶強心組H9c2細胞糖酵解水平升高，同時芪藶強心膠囊治療48 h后提高了H9c2細胞氧化代謝水平，線粒體耦聯，線粒體含量和16sRNA、SSBP1等線粒體生物合成相關基因表達，并激活了PGC-1α及其下游效應物。該研究表明芪藶強心膠囊可通過激活PGC-1α增加線粒體含量和線粒體生物合成而提高心肌細胞能量代謝水平。Wang等[33]研究表明缺氧損傷心肌微血管內皮細胞（CMECS）后，與模型組相比，給予芪藶強心超微粉后上調缺氧誘導因子 1α（HIF-1α），促進了糖酵解，增加了CMECS葡萄糖利用度和ATP含量，從而改善CMECS能量代謝。常麗萍等[34]研究發現給予心梗后慢性心衰大鼠芪藶強心膠囊8周后，與對照組相比，治療組大鼠血清游離脂肪酸（FFA）和心肌組織n-6系多不飽和脂肪酸水平（PUFAs）明顯降低，提示芪藶強心膠囊能夠減輕慢性心衰大鼠脂肪堆積，提高脂質代謝水平，防治慢性心衰。

3.4.5 促進血管新生 心肌肥大和血管生成在心臟生理性生長過程中具有協同調控作用，但血流動力學超負荷和（或）心臟損傷后出現的協調性生長壓力的破壞，并伴隨著血管新生相關因子的下調，抑制了血管新生，加劇心衰進展[35]。Wang等[36]誘導CMECS缺氧損傷后，與對照組相比，給予芪藶強心超微粉后增強了CMECS遷移、成管能力，上調了HIF-1α和血管內皮生長因子（VEGF）蛋白表達水平，提示芪藶強心膠囊具有促進血管新生的作用。Liang等[37]研究亦發現芪藶強心膠囊能上調心梗后心衰大鼠心梗邊緣區VEGF mRNA表達水平，提示芪藶強心膠囊能夠促進慢性心衰大鼠血管新生。

3.4.6 改善內皮功能 慢性心衰狀態下血流動力學改變，外周血流對血管內膜切應力下降，損傷血管內皮，導致血管壁發生結構重構[38]。一氧化氮（NO）和內皮素是微血管內皮細胞合成的重要血管活性物質，VEGF是具有特異性和強活性的內源性血管生成因子，對維持正常的血管功能具有重要作用。陳等給予50例擴張型心肌病心衰常規治療基礎上聯用芪藶強心膠囊和通心絡12周，與常規治療組相比，降低了血漿NT-proBNP水平及左室舒張末內徑，增加了6 min步行距離，改善了心功能；同時VEGF及NO水平明顯升高，提示芪藶強心膠囊聯合通心絡能改善擴心病心衰病人心功能及血管內皮功能[39]。吳相君等[40]給予556例擴張型心肌病心衰患者常規治療基礎上聯用芪藶強心膠囊，與對照組相比，給予芪藶強心膠囊3個月后升高了患者血中NO含量，降低了內皮素含量及可溶性血管內皮黏附因子水平；且患者LVEF、FS明顯提高，LVEDD及LVESD降低，提示芪藶強心膠囊能夠通過調節血管活性物質改善擴心病心衰患者血管內皮功能，提高心功能。

4 結語

以脈絡學說為指導研制的芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭具有堅實的理論基礎和臨床療效，對提高中醫藥防治慢性心衰具有重要意義。同時，隨著研究技術的提高及研究領域的拓展，一方面，應對芪藶強心膠囊進行更深入的理論和臨床研究，使其從多靶點、多通道發揮藥理作用；另一方面，應進一步深化和拓展中醫藥對慢性心衰的治療作用，并為慢性心衰及心血管事件鏈中其他難治性疾病提供更廣闊的治療思路。