應用HRCT影像學表型綜合評估慢性阻塞性肺疾病嚴重程度及其與LAA相關性*

胡雨禾，陳宜泰，李銳 ，王凱 ，徐文慧，許麗梅，杜越 ，陳新

（1.南方醫科大學珠江醫院 呼吸與危重癥醫學科，廣東 廣州 510282；2.南方醫科大學公共衛生學院 生物統計學系，廣東 廣州 510515）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一種以持續性呼吸道癥狀和氣流受限為特點的慢性呼吸系統疾病[1]。研究表明，COPD患者存在異質性[2-3]，單一的肺功能檢查在評估COPD方面存在明顯的局限性。在現有的疾病評估中，運用多種評估指標如肺功能、呼吸肌肉功能、癥狀表現和生活質量、運動能力、營養狀態及焦慮抑郁同時對COPD進行綜合評估往往可以彌補單一評估模式的不足，對疾病嚴重性做出更加準確的評價[1]。高分辨率CT（high-resolution computed tomography, HRCT）可以對小氣道病變和管壁增厚情況做出直接評估，真實反映COPD患者肺組織病理解剖上的變化[4-5]。相關研究也表明利用HRCT形態學改變所劃分的不同影像學表型，在影像學改變和臨床癥狀等多個方面具有差異[6-7]。但影像學表型在COPD嚴重程度綜合評估中的作用仍不明確。并且，作為HRCT主要指標之一的低密度衰減區域（low-attenuation area, LAA）評分與各項綜合評估指標的相關性尚不清楚。因此，本研究根據HRCT對COPD患者進行影像學表型劃分，采用多維評估體系和方法探索HRCT及LAA評分在COPD嚴重程度綜合評估中的作用，為COPD防治提供有益的補充。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究采取橫斷面調查的方法，選取2014年6月—2016年12月南方醫科大學珠江醫院就診的穩定期COPD患者197例。其中，男性162，女性35例。納入標準：年齡＜40歲，基于肺功能確診COPD的患者（即吸入支氣管擴張劑后，FEV1/FVC＜0.70，確定存在持續性的氣流受限，可診斷為COPD，診斷標準與2017年GOLD診斷標準相符合），并處于臨床穩定期。排除標準：患有支氣管哮喘、晚期肺結核、惡性腫瘤、支氣管擴張、嚴重心血管疾病，以及8周內有COPD急性加重的患者。本研究獲南方醫科大學珠江醫院倫理委員會的批準，符合赫爾辛基申明，并向患者交代研究目的、意義及潛在益處和風險，患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

所有COPD患者相關資料采集均在納入研究后3 d內完成，包括基礎資料和HRCT掃描，以及作為綜合評估指標的肺功能測試、呼吸肌肉功能、癥狀表現和生活質量、運動能力、營養狀態及焦慮抑郁情況。所有相關數據均由豐富經驗的呼吸科醫師采集并根據2017年GOLD A-B-C-D評估模式和肺功能分級分別將患者分為A、B、C、D 4組和肺功能Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級。

1.2.1 肺功能 肺功能測試采用意大利Cosmed Quark PFT系列肺功能儀器，滿足ATS儀器質控標準[8]，進行常規肺通氣功能檢查和支氣管舒張試驗。第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼氣容積占預計值的百分比（FEV1%pred）、第一秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC），在支氣管舒張試驗前后分別進行測量。

1.2.2 呼吸肌肉功能 呼吸肌肉功能主要通過最大吸氣壓（maximal inspiratory pressure, PImax）與最大呼氣壓（maximal expiratory pressure, PEmax）評價，采用數顯壓力表（臺灣衡欣公司）重復進行測試，并根據美國胸科協會和歐洲呼吸學會關于呼吸肌肉測試的聲明[9]進行質控，選取3次最大測量值進行分析。

1.2.3 癥狀表現和生活質量 利用COPD評估測試（COPD assessment test, CAT）和改良的英國醫學研究委員會呼吸困難量表（modified medical research council scale, mMRC）評價癥狀嚴重性，生活質量評價采用圣喬治呼吸調查問卷（St George's respiratory questionnaire, SGRQ）進行評價。

1.2.4 運動能力 根據美國胸科協會指南[10]，采用6 min步行試驗距離（6 min walking distance, 6 MWD）評價運動能力。

1.2.5 營養狀態 根據相關研究[11-12]，通過體重指數（body mass index, BMI）、去脂體重指數（fat-free body mass index, FFMI）評價患者營養狀況，采用南方醫科大學珠江醫院內分泌科身體成分分析儀器（韓國Biospace公司）進行測量。重復測量2次，取其平均值。BMI=體重 /身高2（kg/m2）。FFMI= 去脂體重 /身高2（kg/m2）。

1.2.6 焦慮抑郁情況 焦慮和抑郁情況主要通過醫院焦慮抑郁量表（hospital anxiety and depression scale,HADS）來評估[13]。

1.2.7 HRCT分型 HRCT掃描采用Philips Brilliance 256層iCT進行。掃描參數：層厚1 mm，層間距1 mm，圖像以1 mm層厚重建。根據相關研究結果[6，14-15]，設定CT值＜-950 HU為LAA，即肺氣腫區。并根據KITAGUCHI等[6]學者的評分方法和分型方法，選取3個解剖層面進行評分，根據評分總和進行肺氣腫分級。0級：總和分為0分；1級：總和分為1～6分；2級：總和分為7～12分；3級：總和分為13～18分；4級：總和分為19～24分。支氣管壁增厚程度的評估利用多平面重組圖像技術（curved multiplanar reconstruction, MPR）從不同旋轉角度觀察右肺上葉尖段支氣管，測量其第5級分支氣管壁徑線與伴行肺動脈直徑，計算兩者比值，進行定量分析。評估增厚情況。0級：氣管壁徑線/伴行肺動脈直徑＜30%；Ⅰ級：30%≤氣管壁徑線/伴行肺動脈直徑＜50%；Ⅱ級：氣管壁徑線/伴行肺動脈直徑≥50%。根據肺氣腫程度及支氣管管壁增厚情況將197例COPD患者分為3種影像學表型。A型：無肺氣腫或存在輕微肺氣腫，LAA≤1級，不考慮是否合并支氣管管壁增厚；E型：LAA≥2級的肺氣腫，不合并支氣管管壁增厚；M型：同時存在LAA≥2級的肺氣腫和≥1級的支氣管管壁增厚。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 20.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，兩變量的相關檢驗采用Spearman相關分析或Pearson相關分析，多元線性回歸用于評估預測LAA評分的影響因素，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本臨床特點

A型50例，LAA分級和LAA評分分別為（0.86±0.35） 和（2.52±1.73）；E型 101例，LAA分 級 和LAA評分分別為（2.49±0.58）和（12.34±3.59）；M型46例，LAA分級和LAA評分分別為（2.63±0.64）和（13.46±3.93）。分級和評分在3種分型間差異有統計學意義（P＜0.05）。在本研究中，男性人數為162人，占82.2%，明顯多于女性。E型患者的年齡高于A型患者（P＜0.05）。E型與M型患者的吸煙指數高于A型患者（P＜0.05）。M型患者的既往1年住院次數高于A型患者（P＜0.05）。年齡、吸煙指數、既往1年住院次數在E型與M型患者中差異無統計學意義（P＞0.05）。肺功能分級和GOLD分組在影像學表型中的分布見圖1、2，在各分型中，肺功能分級為Ⅰ級和Ⅱ級患者在A型中所占比例最大，占86.0%，在E型和M型中所占比例較小，分別為36.6%和47.8%。按照GOLD分組A-B-C-D評估模式，A組患者在A型中所占比例最大，占68.0%，在E型和M型中所占比例較小，分別為19.8%和6.5%。肺功能分級和GOLD分組在各影像學表型中的分布差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。

2.2 各影像學表型在綜合評估指標方面的特點

3種影像學表型在FFMI、HADS總分、HADS抑郁評分、HADS焦慮評分方面，差異無統計學意義（P＞0.05）。A型患者的mMRC、BODE低于E型與M型患 者（P＜0.05）， 在 FEV1、FVC、FEV1%pred、FEV1/FVC%、6MWD、PImax、PEmax、BMI方面則高于其余兩型（P＜0.05），該指標在E型與M型患者中差異無統計學意義（P＞0.05）。此外，M型患者CAT、SGRQ高于A型患者（P＜0.05）。見表2。

圖1 肺功能分級在影像學表型中的分布

圖2 GOLD分組在影像學表型中的分布

表1 3種影像學表型的基本臨床特點

表2 3種影像學表型在綜合評估指標方面的特點 （±s）

表2 3種影像學表型在綜合評估指標方面的特點 （±s）

注：?與A型比較，P ＜0.05

表型 n FEV1/L FVC/L FEV1%pred FEV1/FVC% mMRC CAT SGRQ 6 MWD/m A 型 50 1.63±0.55 2.71±0.90 70.98±18.79 60.04±8.36 1.24±1.17 14.96±8.30 24.40±14.74 479.96±91.50 E型 101 1.12±0.48? 2.38±0.81? 46.68±18.11? 48.17±11.47? 2.18±1.20? 17.86±7.79 29.44±14.74 391.49±117.44?M型 46 1.08±0.39? 2.36±0.70? 48.96±18.18? 47.66±13.12? 2.22±1.09? 20.41±7.69? 31.53±12.14? 371.46±151.16?F值 22.010 3.150 31.230 21.560 12.320 5.740 3.350 11.970 P值 0.000 0.045 0.000 0.000 0.000 0.004 0.037 0.000表型 n PImax/cmH2O PEmax/cmH2O FFMI/（kg/m2） BMI/（kg/m2） BODE HADS HADS抑郁評分 HADS焦慮評分A 型 50 63.05±17.36 75.30±22.35 16.11±1.63 23.20±3.27 1.44±1.46 3.94±2.22 1.86±1.28 2.08±1.37 E型 101 51.49±16.31? 57.36±18.71? 15.42±2.18 21.37±3.79? 3.84±2.33? 4.14±2.60 1.95±1.33 2.19±1.55 M 型 46 52.69±16.61? 61.09±23.40? 15.71±1.76 21.01±3.05? 4.28±2.27? 4.04±2.36 1.93±1.40 2.11±1.25 F值 8.500 12.620 0.780 5.940 27.230 0.110 0.080 0.110 P值 0.000 0.000 0.460 0.003 0.000 0.894 0.924 0.896

2.3 LAA評分與各指標相關性分析及多元線性回歸分析

在所有患者中，LAA評分與FFMI具有相關性（P=0.041）， 同 時 與 FEV1、mMRC、CAT、SGRQ、6MWD、PImax、PEmax、BMI、BODE 也相關（P＜0.05）（見表3）。多元線性回歸發現，BODE、FEV1、BMI是預測LAA評分的影響因素（P＜0.05）。見表4。

表3 LAA評分與各指標相關性分析

表4 多元線性回歸預測LAA評分

3 討論

本研究結果表明，根據HRCT形態學表現所劃分的不同影像學表型在性別比例、吸煙指數、既往1年住院次數、LAA評分等臨床特點上差異有統計學意義。A型患者在肺功能、運動能力、呼吸肌肉力量、營養狀態等多個綜合評估指標方面優于E型和M型患者。LAA評分與 FEV1、6 MWD、PImax、PEmax等多個指標具有相關性，BODE、FEV1、BMI可以作為預測LAA評分的獨立因素。

在最新的臨床指南中，FEV1作為診斷和評估COPD氣流受限嚴重程度的主要指標之一，在疾病評價中依然被廣泛使用。但在評估小氣道病變方面，FEV1則缺乏相應的準確性[3]，況且由于疾病本身存在異質性，簡單的肺功能參數并不能完全反映和概括COPD的諸多臨床特征。因此，單純運用肺功能分級來定義COPD并不能準確闡明COPD的病理變化過程。而運用HRCT圖像則可以發現許多與病理結果相關的改變，清晰地表現出肺實質的形態學變化，從而對與疾病結局相關的臨床指標作出解釋。在本研究中，A型患者的納入人數較少，說明A型患者就診比例可能較低，這與COPD常常未能早發現早治療的真實情況相符合。E型和M型患者的平均年齡要高于A型患者，這可能是由于在肺實質病變和氣道重塑過程中，由輕微的肺氣腫改變到嚴重的肺氣腫改變和氣管壁增厚具有一定的時間累積效應。而在表型的性別構成中，A型患者中女性患者所占比例要遠遠高于其他兩型。相關研究也表明[7，16]，女性患者往往處于病變更輕的表型，男性則相反。而在包括性別在內的COPD危險因子的研究當中，吸煙是被研究最充分、也是最明確的危險因子之一。一項較新的研究結果表明[17]，與吸煙者相比，從不吸煙的COPD患者具有較少的癥狀和系統炎癥反應。在本研究結果中，E型和M型受試者中有更多的男性患者，并且吸煙指數遠遠高于A型患者，暗示性別因素和吸煙史可能是導致E型和M型患者肺氣腫病變更嚴重的原因之一。

COPD是一種慢性炎癥性疾病，除可引起肺功能受損和呼吸道癥狀外，還可產生一系列肺外表現，如運動能力下降、營養不良、骨質疏松、焦慮抑郁等等。從多方面進行綜合評估往往可以對COPD嚴重性做出更加準確的評價。譬如CELLI等[18]學者利用綜合4種指標的BODE指數預測COPD患者的遠期預后，并且發現效果優于傳統的FEV1。本團隊先前的研究也表明[19]綜合評估指標在評價COPD肺康復方面具有良好的效果。但現有的評估指標大多缺乏形態學證據支持，在實際操作中難以同時進行評估。

KITAGUCHI等[6]學者的研究表明相比于E型和M型患者，A型患者具有較少的吸煙史、更高的體重指數和彌散指數、較輕的過度充氣以及吸入支氣管舒張劑后更好的氣流受限改善。同時，肺氣腫的嚴重程度與低BMI、低FEV1/FVC、彌散功能下降具有明顯相關性。而VAN等[20]學者通過CT低密度衰減區域的量化評估，將穩定期COPD患者分為4種影像學表型：正常型、氣道病變為主型、肺氣腫型、混合型。其中肺氣腫型與混合型分別與本研究中的E型和M型有相似的解剖學基礎，結果表明，與其他分型相比，混合型具有更嚴重的呼吸困難和更頻繁的住院次數，因而需要更多的關注和臨床干預。在本研究也得到一些類似的結果，A型患者在FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC、6 MWD、PImax、PEmax、BMI、BODE等指標方面優于E型和M型。有研究表明[21]，營養狀況與疾病嚴重程度具有一定相關性，但在本研究中，不同影像學表型的患者在FFMI無統計學差異。在癥狀與急性加重評估方面，A型患者也明顯具有更少的癥狀和急性加重次數。E型和M型患者由于肺氣腫病變較為嚴重，肺組織的過度充氣會引發殘氣量的增加，從而導致呼吸肌肉功能的下降。而呼吸肌肉功能的下降與呼吸困難的發生相關[21-23]。以上結果均表明，相比于另外兩型患者，A型患者可能具有更高的生活質量和更好的臨床預后。

本研究也發現，作為HRCT主要指標之一的LAA評分與肺功能、臨床癥狀、運動能力、營養狀態、呼吸肌肉力量等多個臨床指標具有相關性。LAA評分作為LAA的量化指標，代表肺氣腫在肺實質中的嚴重程度。在SUZUKI等[24]學者的一項研究中，將多層螺旋CT掃描中CT值＜-960 HU定義為低密度衰減容量（low attenuation volume, LAV），以LAV占肺容積的百分比（LAV%）作為評估肺氣腫的嚴重程度，研究發現，COPD患者的LAV%與CAT呈正相關。BAI等[25]的橫斷面研究也得出了類似的結論，并且發現在既往一年中具有更多的急性加重次數的COPD患者LAV%水平也更高，而研究發現[26]，具有更多癥狀的患者可能具有更差的預后。與以往研究相比，本研究表明LAA評分與綜合評估指標顯著相關，還發現BODE、FEV1、BMI可以作為LAA評分的預測因素，而在評價COPD預后中具有良好效果的BODE指數中已包含了FEV1和BMI，這可能預示著在COPD嚴重程度評估中肺功能和營養狀態評估仍然不能忽視。以上結果都表明LAA評分在疾病的嚴重程度評估與綜合評估方面具有一定的效力，但LAA評分是否可以用于預測患者臨床結局，則有待于以后的研究來進一步證實。

本研究利用HRCT無痛、快速的特點，依據影像學特點進行表型劃分，并采用眾多與疾病密切相關的綜合評估指標進行評價，證實了HRCT在疾病評估中的獨特作用，為COPD的綜合評估提供了影像學證據。雖然在現有的疾病評估模式中新的ABCD評估模式更為簡便，但這種模式僅從癥狀和急性加重次數進行評估，受主觀性影響較大，可能會導致病情評估出現偏差。雖然HRCT由于價格偏高、輻射量大等原因不宜作為常規普及推廣，但在患者不能進行配合進行肺功能檢查、常規影像學方法不能準確進行分型的情況下，利用HRCT進行評估往往可以得到較好的效果，對疾病嚴重程度評估提供有益的補充。

當然，本研究也存在一些不足之處。首先，本研究是通過HRCT掃描的不同影像學表型對COPD進行評價，缺乏長期動態觀察以及對相應預后指數的評估，這是主要不足之處。同時，本研究中納入的女性COPD患者較少，尤其是在E型和M型患者中，因而未來需進一步增加女性患者樣本量來對女性患者的臨床特點進行評估。此外，對患者進行影像學評估分型的過程中存在一定的主觀性，這可能會使結果產生偏倚，這將在以后的研究中對此進行完善。

HRCT在COPD綜合評估中具有一定的臨床應用價值，根據HRCT所劃分的不同影像學表型具有不同的臨床特征，相比于E型和M型患者，A型患者可能具有更高的生活質量和更好的臨床預后。HRCT影像學表型及LAA評分可以在一定程度對COPD嚴重程度進行評估，為疾病的綜合評估提供有益的補充。