實(shí)時(shí)彈性成像聯(lián)合超聲造影對(duì)甲狀腺TI-RADS 4類(lèi)結(jié)節(jié)良惡性診斷價(jià)值的研究

周 超，徐新艷，沈 波，朱 正

江蘇省太倉(cāng)市第一人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，江蘇 太倉(cāng) 215400

甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺，我國(guó)甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率持續(xù)增高，因此甲狀腺癌的早期發(fā)現(xiàn)與診斷具有重大意義。目前，超聲檢查是臨床診斷甲狀腺結(jié)節(jié)最重要的影像學(xué)方法，但甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的聲像圖有時(shí)并不典型。實(shí)時(shí)彈性成像（real-time elastography，RTE）和超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）是對(duì)常規(guī)二維超聲檢查的有力補(bǔ)充。本研究回顧性分析甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（thyroid imaging reporting and data system，TIRADS）4類(lèi)結(jié)節(jié)的硬度及造影增強(qiáng)模式，評(píng)估RTE及CEUS鑒別甲狀腺TI-RADS 4類(lèi)結(jié)節(jié)良惡性的價(jià)值，以幫助臨床制訂合理治療方案。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年8月—2017年8月于江蘇省太倉(cāng)市第一人民醫(yī)院二維超聲檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的患者，均進(jìn)行常規(guī)超聲、RTE和CEUS檢查，以手術(shù)獲得的病理學(xué)檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)。造影前均告知患者相關(guān)事項(xiàng)，患者簽署知情同意書(shū)。

參照Park的TI-RADS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)［1］。0類(lèi)：正常甲狀腺或甲狀腺?gòu)浡圆∽儯窗l(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)；1類(lèi)：良性，結(jié)節(jié)主要是囊性，周?chē)梢?jiàn)聲暈；2類(lèi)：可能良性，結(jié)節(jié)大部分為實(shí)性，回聲不均勻，等-高回聲，蛋殼樣鈣化或粗鈣化；3類(lèi)：不明確，實(shí)性，結(jié)節(jié)回聲均勻，低回聲，縱橫比＜1，邊緣光整，并未出現(xiàn)提示惡性的超聲特征；4類(lèi)：可能惡性，有1～2項(xiàng)顯示惡性的特征，如極低回聲、邊界不清、簇狀微鈣化、縱橫比＞1等；5類(lèi)：高度懷疑惡性，有3項(xiàng)以上惡性特征。

篩選符合條件的TI-RADS 4類(lèi)患者102例，共115個(gè)結(jié)節(jié)，其中單發(fā)結(jié)節(jié)占87.25%（89/102），多發(fā)結(jié)節(jié)占12.75%（13/102）；女性占71.57%（73/102），男性占28.43%（2 9/1 0 2），年齡1 9～7 6歲，平均年齡（44.0±9.6）歲；結(jié)節(jié)最大直徑4～45 mm，平均直徑（10.3±4.2）mm，其中≤10 mm者68個(gè)，>10 mm者47個(gè)。115個(gè)結(jié)節(jié)中，惡性結(jié)節(jié)58個(gè)（病理學(xué)檢查結(jié)果均為乳頭狀癌），良性結(jié)節(jié)57個(gè)（病理學(xué)檢查結(jié)果中結(jié)節(jié)性甲狀腺腫43個(gè)、腺瘤10個(gè)、結(jié)節(jié)或腺瘤狀增生4個(gè)）。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器與試劑

采用意大利Esaote公司MyLab90超聲診斷儀，配備RTE及CEUS成像模式。配置LA523型線陣探頭，頻率為5～12 MHz，用于常規(guī)超聲及RTE檢查；配置LA522型線陣探頭，頻率為3～9 MHz，用于CEUS檢查。造影劑使用意大利Bracco公司的SonoVue。

1.2.2 研究方法

使用常規(guī)二維超聲觀察甲狀腺結(jié)節(jié)橫切面及縱切面的詳細(xì)情況并記錄。RTE檢查：將超聲診斷儀調(diào)節(jié)為彈性成像模式，焦點(diǎn)位于或低于結(jié)節(jié)水平，選擇結(jié)節(jié)顯示清晰的切面，探頭應(yīng)盡可能與皮膚垂直，使用合適的壓力對(duì)結(jié)節(jié)行RTE檢查。CEUS檢查：選擇病灶顯示的最大切面，同時(shí)能顯示周?chē)＜谞钕俚那忻孀罴眩劢刮挥诓≡畈课灰韵滤剑瑢⒊曉\斷儀切換到CEUS成像模式，團(tuán)注準(zhǔn)備好的造影劑混懸液1.2 mL，然后注入5 mL 0.9%NaCl溶液。盡量保持觀察切面不變，同時(shí)啟動(dòng)計(jì)時(shí)器，觀察時(shí)間大于3 min。對(duì)雙側(cè)均有結(jié)節(jié)的患者，可對(duì)每個(gè)結(jié)節(jié)分別造影。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 RTE診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)羅葆明改良5分法［2］對(duì)所有彈性圖像進(jìn)行評(píng)分。1分：整個(gè)結(jié)節(jié)或大多數(shù)表現(xiàn)為綠色；2分：結(jié)節(jié)核心是藍(lán)色，四周是綠色；3分：結(jié)節(jié)內(nèi)綠色、藍(lán)色所占比例大致相等；4分：結(jié)節(jié)基本上是藍(lán)色或內(nèi)部夾雜綠色；5分：結(jié)節(jié)及周邊組織均為藍(lán)色，內(nèi)部基本沒(méi)有綠色（圖1）。將評(píng)分≤3分診斷為良性，≥4分診斷為惡性［3］。

1.3.2 CEUS診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考既往研究結(jié)果［4-8］，CEUS判斷甲狀腺結(jié)節(jié)惡性的診斷標(biāo)準(zhǔn)為晚于正常甲狀腺增強(qiáng)、不均勻低增強(qiáng)、增強(qiáng)時(shí)邊界模糊及早于正常甲狀腺實(shí)質(zhì)消退；良性結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)為快于甲狀腺實(shí)質(zhì)開(kāi)始增強(qiáng)、周邊環(huán)狀高增強(qiáng)且慢于甲狀腺實(shí)質(zhì)消退（圖2）。

圖1 彈性評(píng)分5分

1.3.3 RTE與CEUS聯(lián)合診斷標(biāo)準(zhǔn)

聯(lián)合診斷中，將RTE與CEUS均診斷為惡性作為聯(lián)合診斷惡性的標(biāo)準(zhǔn)。若其中任何一項(xiàng)檢查為良性則視為聯(lián)合診斷良性。

1.4 圖像分析

由2名具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師在不知病理學(xué)檢查結(jié)果的情況下分別對(duì)RTE及CEUS圖像進(jìn)行診斷。意見(jiàn)一致時(shí)，即為最終診斷；意見(jiàn)不一致時(shí)，討論得到最終診斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 21.0軟件，分析RTE和CEUS及聯(lián)用對(duì)TI-RADS 4類(lèi)結(jié)節(jié)的診斷效能。為對(duì)比不同診斷方式的準(zhǔn)確率，制作受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計(jì)算ROC曲線的曲線下面積（area under curve，AUC），并采用Z檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 超聲造影慢進(jìn)快出，不均勻低增強(qiáng)，增強(qiáng)時(shí)邊界模糊

2 結(jié) 果

115個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)中，RTE診斷良性結(jié)節(jié)58個(gè)，惡性結(jié)節(jié)57個(gè)，診斷甲狀腺癌的準(zhǔn)確率為83.48%，靈敏度為82.75%，特異度為84.21%；CEUS診斷良性結(jié)節(jié)59個(gè)，惡性結(jié)節(jié)56個(gè)，診斷甲狀腺癌的準(zhǔn)確率為87.83%，靈敏度為86.21%，特異度為89.47%；兩者聯(lián)合診斷良性結(jié)節(jié)65個(gè)，惡性結(jié)節(jié)50個(gè)，診斷甲狀腺癌的準(zhǔn)確率為89.57%，靈敏度為82.75%，特異度為96.49%（表1）。比較各方法的ROC曲線及其AUC（圖3，表2），結(jié)果顯示，AUC從大到小為聯(lián)合診斷、CEUS、RTE，且聯(lián)合診斷的AUC明顯高于單獨(dú)RTE。Z檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各診斷方法之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

圖3 三種方法ROC曲線圖

表1 不同檢查方法對(duì)TI-RADS 4類(lèi)結(jié)節(jié)良惡性的診斷效能（n）

表2 三種方法ROC曲線的AUC比較

3 討 論

本研究對(duì)115個(gè)TI-RADS 4類(lèi)結(jié)節(jié)行RTE檢查，正確診斷96個(gè)（其中良性48個(gè)、惡性48個(gè)），誤診9個(gè)，漏診10個(gè)，AUC為0.835。對(duì)誤診及漏診情況進(jìn)行分析如下。RTE反映的是組織硬度，而組織硬度主要由其內(nèi)部的病理結(jié)構(gòu)決定。本研究誤診為惡性的9個(gè)良性結(jié)節(jié)中，6個(gè)術(shù)后病理學(xué)診斷為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，3個(gè)術(shù)后病理學(xué)診斷為腺瘤。這可能是在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病程中增生和退行病變反復(fù)交替進(jìn)行，結(jié)節(jié)內(nèi)出現(xiàn)出血、纖維化及鈣化等改變，導(dǎo)致彈性評(píng)分增高。5個(gè)結(jié)節(jié)內(nèi)部可見(jiàn)較為粗大的鈣化，表明結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化會(huì)對(duì)彈性評(píng)分產(chǎn)生較大影響。相關(guān)研究也證明了這一點(diǎn)，如Unlütürk等［9］使用彈性評(píng)分方式比較伴和不伴粗大鈣化的結(jié)節(jié)，發(fā)現(xiàn)伴粗大鈣化組的診斷靈敏度、特異度及準(zhǔn)確率均低于不伴粗大鈣化組。結(jié)節(jié)位置對(duì)RTE的診斷有一定影響，如孔德華等［10］提出峽部結(jié)節(jié)的誤診率稍高于左、右側(cè)葉的結(jié)節(jié)，可能是因?yàn)閸{部結(jié)節(jié)易受甲狀軟骨和筋膜的影響，且周?chē)袤w組織少，導(dǎo)致結(jié)節(jié)受力不均勻，從而影響彈性評(píng)分，本研究誤診的結(jié)節(jié)中有1個(gè)位于峽部。

漏診的10個(gè)惡性結(jié)節(jié)中，病理學(xué)診斷均為甲狀腺乳頭狀癌。分析圖像，發(fā)現(xiàn)其中8例伴有結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或橋本甲狀腺炎，這可能是因?yàn)镽TE顯示的為病灶組織與其周?chē)＝M織的相對(duì)硬度，如果對(duì)照部分周?chē)谞钕俳M織硬度增大，可能使其彈性評(píng)分降低。相關(guān)研究［11］也表明，甲狀腺組織出現(xiàn)彌漫性病變?nèi)鐦虮炯谞钕傺住喖毙约谞钕傺椎葧r(shí)，反復(fù)炎癥刺激會(huì)導(dǎo)致甲狀腺組織和結(jié)節(jié)硬度出現(xiàn)變化，進(jìn)而對(duì)彈性結(jié)果產(chǎn)生一定影響。綜上所述，RTE對(duì)甲狀腺癌的診斷效能受結(jié)節(jié)性甲狀腺腫及結(jié)節(jié)位置的影響較大。

本研究對(duì)115個(gè)TI-RADS 4類(lèi)結(jié)節(jié)行CEUS檢查，正確診斷101個(gè)（其中良性51個(gè)、惡性50個(gè)），誤診6個(gè)，漏診8個(gè)。58個(gè)惡性結(jié)節(jié)中，50個(gè)出現(xiàn)慢進(jìn)不均勻低增強(qiáng)。其原因可能包括：① 正常甲狀腺組織為富血供，強(qiáng)化明顯；② 惡性腫瘤內(nèi)的血管阻力指數(shù)普遍較高，導(dǎo)致造影劑進(jìn)入速度慢；③ 腫瘤內(nèi)血管壞死多于新生；④ 腫瘤內(nèi)出現(xiàn)壞死、鈣化等，影響了腫瘤實(shí)質(zhì)血運(yùn)［12］。本研究與國(guó)內(nèi)其他學(xué)者的研究結(jié)果一致，且本研究中惡性病理類(lèi)型均為甲狀腺乳頭狀癌，這可能表明慢進(jìn)不均勻低增強(qiáng)是乳頭狀癌較為特異性的表現(xiàn)。李小鵬等［13］的研究證實(shí)，甲狀腺癌的微血管密度顯著低于甲狀腺良性結(jié)節(jié)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究中CEUS的診斷準(zhǔn)確率為87.83%，與梁霞等［14］和湯顧航等［15］的研究結(jié)果相似，他們的結(jié)果顯示CEUS的準(zhǔn)確率為89.3%和85.02%。分析誤診及漏診原因，發(fā)現(xiàn)誤診的6個(gè)結(jié)節(jié)中大多數(shù)最終病理學(xué)診斷為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，占66.67%（4/6），表明結(jié)節(jié)性甲狀腺腫可能對(duì)造影結(jié)果有一定影響。由于結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中增生和退行病變長(zhǎng)期交替發(fā)生，具有增生期和膠質(zhì)儲(chǔ)積的靜止期，導(dǎo)致不同病灶的組織結(jié)構(gòu)可能不同，血供特點(diǎn)也不同，造成造影表現(xiàn)具有一定的多樣性［16］。

進(jìn)一步分析誤診為甲狀腺癌的8個(gè)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，發(fā)現(xiàn)5個(gè)結(jié)節(jié)出現(xiàn)周邊環(huán)形增強(qiáng)，因其具有其他惡性征象（如不均勻低增強(qiáng)、早于正常組織消退等），故CEUS診斷為惡性結(jié)節(jié)，但病理學(xué)檢查結(jié)果顯示這是錯(cuò)誤的。甲狀腺良性結(jié)節(jié)造影表現(xiàn)為周?chē)h(huán)形增強(qiáng)可能是其高度特異性的表現(xiàn)，國(guó)內(nèi)眾多學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了研究。李小鵬等［13］研究表明，53個(gè)良性結(jié)節(jié)中有44個(gè)出現(xiàn)環(huán)形增強(qiáng)，其診斷良性結(jié)節(jié)的特異度為94.12%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為93.62%，準(zhǔn)確率為88.46%；而在湯顧航等［15］的研究中，用環(huán)形增強(qiáng)診斷甲狀腺良性結(jié)節(jié)的特異度高達(dá)98.95%。甲狀腺良性結(jié)節(jié)這一造影特征形成的病理學(xué)基礎(chǔ)為良性病灶周?chē)嗑哂协h(huán)狀血管網(wǎng)，有富血供包膜，且周?chē)軌旱慕M織富血供。

分析結(jié)節(jié)大小對(duì)CEUS診斷效能的影響，發(fā)現(xiàn)漏診的8個(gè)結(jié)節(jié)病理學(xué)診斷均為乳頭狀癌，但CEUS表現(xiàn)均偏向良性特征，最大直徑均＜1 cm，這意味著結(jié)節(jié)大小可能對(duì)CEUS診斷有影響。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，隨著結(jié)節(jié)增大，不均勻低增強(qiáng)的出現(xiàn)逐漸增多，其在直徑≤1 cm的甲狀腺癌中出現(xiàn)率為72.41%，而在直徑＞1 cm的甲狀腺癌中均有出現(xiàn)。這可能是由于癌結(jié)節(jié)較小，新生血管還未形成或新生血管未開(kāi)放，CEUS較多表現(xiàn)為均勻增強(qiáng)；隨著結(jié)節(jié)增大，其內(nèi)出現(xiàn)出血、壞死和纖維化，使血管分布紊亂形成不均勻增強(qiáng)［16］。

在漏診的8個(gè)結(jié)節(jié)中，1個(gè)結(jié)節(jié)內(nèi)伴有粗大鈣化，對(duì)CEUS的增強(qiáng)方式產(chǎn)生了較大影響，影響了診斷結(jié)果的判斷；5個(gè)伴有微鈣化，許多研究表明微鈣化對(duì)診斷甲狀腺癌有高度特異性，如詹維偉等［17］報(bào)道其診斷的特異度為86.00%～95.00%。5個(gè)結(jié)節(jié)的縱橫比＞1，表明縱橫比＞1診斷甲狀腺癌可能也具有很高的特異度，與于紹梅等［18］的研究結(jié)果相符。由此可見(jiàn)，診斷甲狀腺癌時(shí)，不能單看某一方法的結(jié)果，要結(jié)合二維超聲綜合分析，以減少漏診。

聯(lián)合RTE與CEUS進(jìn)行診斷，在單用RTE誤診為惡性的9個(gè)良性結(jié)節(jié)中有7個(gè)被糾正，在單用CEUS誤診為惡性的6個(gè)良性結(jié)節(jié)中有4個(gè)被糾正，聯(lián)合診斷甲狀腺癌的準(zhǔn)確率（89.57%）高于單用任一方法，特異度（96.49%）及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（96.00%）明顯高于單用任一方法。分析ROC曲線可知，三種方法對(duì)甲狀腺TI-RADS 4類(lèi)結(jié)節(jié)良惡性均有較高的診斷價(jià)值。雖然聯(lián)合診斷與單一方法比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)合診斷的AUC高于單一方法，表明聯(lián)合診斷對(duì)提高TI-RADS 4類(lèi)結(jié)節(jié)良惡性診斷的準(zhǔn)確率有一定價(jià)值。但本研究病理學(xué)檢查結(jié)果單一，惡性病灶均為乳頭狀癌，缺少髓樣癌、濾泡狀癌及未分化癌等，不能反映所有甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的全貌。

綜上所述，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫對(duì)RTE及CEUS的診斷效能有一定影響。不均勻低增強(qiáng)對(duì)CEUS診斷甲狀腺癌特別是乳頭狀癌有很高的特異性，周?chē)h(huán)形增強(qiáng)對(duì)CEUS診斷良性結(jié)節(jié)有很高的特異性；且隨著結(jié)節(jié)增大，不均勻低增強(qiáng)發(fā)生率增高。RTE、CEUS及兩者聯(lián)用均對(duì)TI-RADS 4類(lèi)結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷有一定幫助，可減少誤診，使部分患者避免不必要的手術(shù)。