進展期非小細胞肺癌療效的RECIST影像學評估

沈亦亦，朱小云，單 飛，邢 偉

常州市金壇區人民醫院放射科，江蘇 常州 213200

采用一種標準化的“通用”標準客觀地描述、對比不同抗腫瘤藥物治療非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的療效具有重要意義。相對于各種臨床評估指標而言，診斷影像學具有成為“客觀性和通用性”評估方法的可能性。2000年，實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）被正式引入臨床實踐，影像學明確成為實體腫瘤療效評估中不可替代的方法［1］。RECIST也廣泛用于NSCLC療效評估中［1-4］。10多年來，隨著多排螺旋CT和其他影像學方法的廣泛應用及腫瘤靶向治療臨床試驗的開展，RECIST工作組認識到原有RECIST已不能解決所有準確評估腫瘤治療反應的問題。最近，工作組推出了基于原有標準的簡化、優化和標準化的新RECIST 1.1版［5］。相對于RECIST 1.0，新RECIST 1.1版可更準確地評價NSCLC靶向治療的腫瘤負荷［6］。

1 從RECIST 1.0版到RECIST 1.1版

1979年，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）首先推出測量病灶二維長徑之積及以治療開始時基線為標準判斷腫瘤治療反應的標準［7］。WHO標準問世后，成為報告實體腫瘤療效的通行標準［8］。然而，WHO標準不夠詳細，造成評估結果不夠準確和可比較性差，影響了治療決策和患者預后［1］。為克服WHO標準的局限性，歐洲癌癥研究與治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）、美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）和加拿大國立癌癥研究所（National Cancer Institute of Canada，NCIC）于2000年聯合制定了RECIST［7］。制定RECIST的目的是統一WHO標準的各種變異，使比較不同研究更有意義。RECIST包括以下幾點：① 保留治療反應的4種分類，即完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）；② 保留PR定義；③ 改進PD定義［1］。RECIST與WHO標準有5個主要不同點：① 采用單一最大徑測量，以降低工作量；② 規定可選用的影像學方法；③ 定義可測量性和不可測量性病灶的類型；④ 規定用于評估的病灶數目；⑤ 增大定義PD的閾值［1］。

表1 涉及NSCLC的RECIST定義

2 怎樣用RECIST評估NSCLC治療反應

2.1 可測量性病變

首先評估病灶是否具有可測量性非常重要［5］。RECIST要求采用的影像學方法應具有高度可重復性和客觀性，如CT或MRI。所以，超聲、內窺鏡等因固有的主觀性和低可重復性而未被采用［9］。CT是NSCLC治療反應最常采用的評估方法。RECIST 1.1版定義一個可測量性病變是在層厚5 mm的軸位CT或MRI（不是矢狀位或冠狀位）上最長徑≥10 mm，或病灶最長徑≥2個層厚（層厚＞5 mm時）［5］。RECIST要求CT/MRI層厚5 mm，且病灶SLD至少是層厚的2倍，這既是為了測量標準的連續性，也是為了降低部分容積效應［5，9］。三維體積測量目前尚沒有足夠證據需要替代一維SLD模式［9］。Watanabe等［4］研究證明，規定測量靶灶最小徑可提高RECIST判斷NSCLC治療反應評估的可重復性。與RECIST 1.0版不同的是，RECIST 1.1版規定如果靶灶在治療隨訪中分裂為數個病灶，應測量所有病灶的SLD，且如果冠狀位或矢狀位測量更準確，可采用冠狀位或矢狀位［9］。如果隨訪中腫瘤退縮，病灶太小難以測量，此時需設定一個病灶增大或退縮5 mm的閾值，以避免誤判治療有反應或PD［5］。RECIST 1.1版要求PD不僅需靶灶SLD增大≥20%，且靶灶絕對值需增大≥5 mm［5］。為降低NSCLC連續測量的變異，從基線開始到全部測量結束，需由1名醫師單獨完成［10］。

2.2 不可測量性病變

RECIST 1.0版及RECIST 1.1版中均規定了下列情況屬于不可測量性病變：最大徑＜1 cm的小病變（如NSCLC彌漫性肺內轉移時）、腦膜轉移、腹腔積液、胸腔或心包積液、無法明確邊界的腹部腫塊、肺癌性淋巴管炎、在既往放療區域中出現的新病灶［5，7］。原RECIST 1.0版中骨轉移、囊性/壞死性病變屬絕對不可測量性病變，現為相對不可測量性病變［5］。

2.3 靶灶

RECIST 1.1版減少了原標準用于測量的靶灶數目：可測量性病變、每個器官最多2個病灶、全部最多5個病灶為評估療效時的靶灶［5］。已有證據認為，減少靶灶數目對評估結果無明顯影響，且可降低醫師工作負擔［9,11］。選擇靶灶時，應根據病灶大小（一般選擇那些直徑最大的，如NSCLC原發腫瘤），并選擇適合準確重復測量的病灶［1］。為避免前后不一致，靶灶最好選擇境界清晰的孤立性病灶。但NSCLC原發灶和轉移灶常境界不清或融合（如縱隔淋巴結轉移、肝轉移等），故對病灶邊緣常難以準確定義和測量最大徑，這也導致了反應評估的重要差異［9］。此外，在多發轉移灶中選擇靶灶的可重復性低［1］。

2.4 非靶灶

非靶灶包括可測量性病灶和不可測量性靶灶。可測量性病灶即數目超過每個器官最多2個或全部最多5個的定義，此時歸為非靶灶［5］。在治療隨訪中，非靶灶不需測量，但需注意其有無任何變化［5］。最終的治療效果判斷必須綜合評估靶灶與非靶灶的變化及有無新病灶出現［5］。RECIST 1.1版特別規定了“無疑問”的非靶灶進展期必須是代表整體腫瘤負荷明顯加重，而不是一個或幾個病灶的增大［5］。

2.5 新轉移灶

除選擇、測量靶灶外，出現新病灶對治療反應的評估有重大影響［5］。一旦出現新病灶，就判定治療反應為PD［5］。有研究提示，在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制劑治療進展期NSCLC的研究中，約20%的PD患者是因為檢出了新轉移灶［6］。RECIST并沒有限定新病灶大小的下限，但對PD的判斷需謹慎、明確。一旦判斷為PD，即意味著腫瘤治療計劃的中斷甚至中止。為降低假陽性，RECIST 1.1版特別強調了新轉移灶必須明確，毫無疑問，必須排除其他病因［5］。有疑問的新轉移灶可能是因檢查設備不同（如MRI/CT），也可能是檢查技術不同（如3T MRI/1T MRI）等造成。因此，當新的小轉移灶未明確時，需繼續按照原治療方案進行，直到影像學隨訪證實是新病灶［5］。如果基線檢查時18F-FDG-PET為陰性，治療隨訪中轉為PET陽性，這是新轉移灶的征象［9］。如果基線未行18F-FDG-PET檢查，明確新轉移灶需依靠CT判斷［5］。如果一個“新”轉移灶出現在基線未檢查的部位，如肺癌常見的腦轉移，根據RECIST 1.1版需判斷為新病灶［5］。因此，基線檢查時，覆蓋腫瘤病理學類型常見的轉移部位和根據患者的癥狀和體征進行檢查就顯得很重要［9］。支氣管肺癌患者常見的胸外轉移部位是腦、肝、腎上腺及骨，所以有必要對這些臟器在基線時進行檢查以排除可能潛在的轉移瘤［9］。

2.6 關于特殊器官轉移

2.6.1 淋巴結和腎上腺轉移

靶灶可選擇淋巴結［7］。與其他臟器轉移不同的是，許多身體部位的淋巴結在CT/MRI圖像上常可顯示。除18F-FDG-PET功能顯像外，CT上淋巴結增大“代表”了轉移。增大淋巴結為惡性的可能性高于小淋巴結［12］。但具有正常大小的淋巴結轉移通常不能在影像上“特異性”顯示。根據RECIST 1.0，如果腫大的淋巴結沒有完全消失，并不能評估為CR［1，7］。淋巴結的增大或退縮往往沿著短徑進行，測量短徑比長徑的可重復性更高［9］。因此，雖然身體各部位正常淋巴結的大小不一致，但為更好地反映淋巴結轉移并在實際工作中更具有可操作性，以淋巴結短徑≥10 mm來表示轉移［5］。RECIST 1.1版進一步定義了可選擇的淋巴結靶灶短徑需≥15 mm和10 mm≤非靶灶短軸<15 mm，短徑<10 mm的淋巴結為非病理性［5］。治療隨訪中發現腫大的淋巴結短徑<10 mm時，RECIST 1.1版判斷為CR，但仍需繼續測量并觀察其變化［5］。

NSCLC腎上腺轉移常見，研究報道約20%，但腎上腺腺瘤在總體人群中也很常見，約2%～10%［13］，因此NSCLC患者發現腎上腺結節或腫塊，并不一定是轉移瘤。CT動態增強或MRI可鑒別腎上腺轉移與腺瘤［13］。如果CT與MRI均不能明確腎上腺腫塊性質，需進行18F-FDG-PET檢查或經皮穿刺活檢［13］。如果腎上腺腫瘤持續存在，很少提示NSCLC治療反應，則不是CR。

2.6.2 骨轉移

骨轉移在治療過程中形態發生變化常見，但無病灶大小變化。CT鑒別活動性骨轉移與骨轉移治療后反應很困難，治療反應性骨轉移更多見的是骨硬化而無病灶大小變化［1］。因此在原RECIST中，骨轉移均是不可測量性病變［1］。RECIST 1.1版進行了更改，規定溶骨性或混合性骨轉移伴有軟組織腫塊，符合可測量性病灶標準時可作為靶灶，通過CT/MRI測量軟組織腫塊大小的變化［5］。成骨性病變仍規定為不可測量性［9］。PET、MRI及核素骨顯像可用來判斷骨轉移是否出現或消失，但不適宜作為評估治療反應的影像學方法［5］。

2.6.3 囊性或壞死性轉移

單純性囊腫是一種良性病變，既非可測量性又非不可測量性轉移灶［5］。NSCLC轉移瘤可表現為囊性或壞死性病變。根據RECIST 1.0版，這些病變為不可測量性［1］。根據RECIST 1.1版，囊性或壞死性轉移也可認定為靶灶，但如果有實質性轉移灶，應首先選擇非囊性或壞死性病變［9］。目前，RECIST并沒有明確如何評估囊性或壞死性轉移，也沒有強調治療隨訪中這些病灶CT密度或MRI信號強度的變化［1］。

治療反應的總體評估見表2。RECIST 1.1版總體反應評估中增加了無法評估（not all evaluated，NE）代表了隨訪中某個時間點無法對所有靶病灶評估。

表2 RECIST 1.1版的治療反應總體評估

3 基線研究中測量靶灶

基線測量的時間越接近治療開始越佳，最早必須在治療開始前4周內進行［5］。在RECIST提出的年代，測量病灶體積是不現實的，所以RECIST規定在軸位圖像上測量病灶最長徑以代替病灶的大小［1］。隨著多排螺旋CT和MRI的廣泛應用，放射學家們可通過多平面圖像重組或三維模式來測量腫瘤“真實”的最大徑，甚至體積［1］。測量體積可能是最“真實”測量病灶大小的方式［1］。已經證實，腫瘤體積的變化與患者預后相關，腫瘤三維體積測量與二維最大徑測量的相關性目前仍有爭議［1］。RECIST 1.1版仍采用了RECIST 1.0版中二維最大徑測量的方式來代表病灶的大小［5］。

4 治療反應評估：檢查方案一致的重要性

最近研究提示，腫瘤大小、境界清晰與否、CT層厚及測量軟件均可造成體積測量的明顯差異［5］。因此，臨床試驗中檢查方案的標準化、檢查流程的指導、對放射學家的連續性培訓是獲得可比較性研究結果的重要前提［1］。每次檢查中，所有的窗寬/窗位設置必須恰當，且對靶灶的每次測量必須在相同設置條件下進行［1，5］。RECIST并未規定肺內病灶和縱隔淋巴結轉移時應選擇縱隔窗還是肺窗，只是強調同一窗寬/窗位設置；但如果同時測量肺內及縱隔淋巴結，推薦采用縱隔窗［5，7］。CT增強檢查是強制性的，一般僅需要靜脈期即可［5］。對比劑注射劑量及具體延遲時間需根據不同機器型號及對比劑種類具體設定，但在基線及治療隨訪檢查中需保持一致［5］。如果是對比劑過敏的NSCLC患者，CT平掃優于MRI及胸片檢查。

境界不清、邊緣磨玻璃密度及有毛刺的病灶在治療隨訪中仍難以“準確”測量［7，9］。CT上NSCLC常見此類病灶，且隨訪中常見病灶境界和邊緣發生改變。一個境界清晰的可測量性病灶在治療后退縮為境界不清而難以測量，這并不少見。RECIST 1.1版明確規定應當測量即使是很小的病灶［5］，但此時部分容積效應對測量結果的影響不容忽視。

5 影像學復查的頻率

RECIST要求每個治療周期（6～8周）后需進行復查。治療后達CR或PR的患者需至少4周或以上來確認治療效果。自從引入RECIST標準，放射學檢查尤其是CT的使用頻率明顯增高，但需堅持盡可能合理低劑量的原則［5］。

6 腫瘤測量基本概念的限制

腫瘤大小的退縮并不一定代表治療反應［1］。對患者而言，腫瘤縮小并不一定與腫瘤治療的預后呈正相關［1］。這種情況需再評估腫瘤治療的效果，并采用新方法和新評估標準。雖然在以往報道的Meta分析中，根據WHO標準或RECIST判定的腫瘤療效與患者預后有較好的相關性［1］。但最近隨著靶向治療藥物的應用，已有RECIST標準與預后無或輕度相關的報道［1］。一項特羅凱（鹽酸厄洛替尼）治療晚期NSCLC的臨床試驗中，盡管采用特羅凱的患者總體生存期明顯延長，但RECIST判定的反應率僅為10%［14］。這些現象提示，RECIST標準會低估靶向藥物治療NSCLC的療效，需建立聯合形態學和功能影像學的新評估標準。

7 發展方向

7.1 多排螺旋CT和MRI

如果固執地堅持RECIST，學者們將不能利用多排螺旋CT和MRI的技術優勢。RECIST規定可測量性病灶的最小直徑為10 mm，RECIST 1.1版還排除了除橫斷位以外的其他方位或采用三維體積模式測量更“真實”腫瘤大小的需求［5］。但采用更薄的CT層厚可在基線及復查中測量更小的病灶。對于MRI的應用，RECIST 1.1版強調了T1WI、T2WI及動態增強序列在治療反應評估中的應用，并強調在所有檢查中應保持設備、序列及檢查參數的一致性［5］。

新型靶向治療藥物常可抑制NSCLC的生長，并非使其退縮。盡管根據RECIST標準判斷的有效率低，但患者的生存期延長［14］。肝癌及胃腸道間質瘤相關研究發現，應用CT強化值判斷治療反應與患者生存率的相關性高于RECIST［9］。因此，新型細胞穩定類藥物更需功能影像學包括CT灌注成像、MRI擴散加權成像而不僅是腫瘤大小來判斷治療反應［9］。CT/MRI動態增強（灌注）成像通過評價腫瘤微血管狀態，判斷抗血管類靶向藥物治療NSCLC的反應［15-16］。但目前各種功能影像學方法用于判斷治療反應尚未標準化，故RECIST 1.1版尚未將功能影像學方法納入標準。

7.2 PET/CT

毫無疑問，PET/CT將成為評估新靶向藥物療效的最終方法［1］。雖然，PET/CT檢查費用昂貴，獲得性差，對檢出1 cm以下的病灶靈敏度不理想，但許多研究證實18F-FDG可用于多種靶向藥物療效的評估［1］。18F-FDG還有助于早期判斷對治療有反應的患者，早期判斷患者中哪些受益，哪些不能受益，據此可及時更改治療方案，降低毒性反應，節約醫療資源［1，9］。PET/CT應用于NSCLC時，更多的是早期顯示哪些患者對治療無反應，而不是完整的療效評估［17］。雖然標準攝取值（standard uptake value，SUV）被推薦為腫瘤治療反應的評估標準，但須知SUV并不是一個獨立值［1］，其依賴攝取時間、患者體質量（在治療過程中可能發生變化）、糖代謝水平、感興趣區（region of interest，ROI）測量范圍的確定、密度校正及其他組織的代謝效應等因素［1］。為獲取功能性圖像并同時降低患者受輻射劑量，PET/CT常規僅采用低劑量CT掃描。如果需對某些難以定性的病灶進行診斷性掃描，則需采用標準劑量及增強CT［1］。因此，將PET/CT應用于腫瘤治療反應評估，需解決以下問題：① 明確治療相關反應的閾值；② 評估反應的時間周期；③ 最優化地使用PET/CT的PET和CT部分［1］。雖然目前PET/CT應用于腫瘤治療反應評估尚處于起始階段，但其必將扮演重要角色。為推動PET/CT在國際多中心臨床試驗反應評估中的應用，Kim等［18］提出了一個標準化的PET實體瘤療效評價標準（PET response evaluation criteria in solid tumours，PRECIST）。

RECIST要求放射科醫師具有專業化的知識和實踐經驗。實體腫瘤治療前或治療中錯誤地選擇和測量病灶會嚴重影響療效判斷，學者們需考慮哪些因素與腫瘤患者受益最相關。承認“測量腫瘤大小并不等同于測量腫瘤治療反應”這一概念非常重要［1］。影像學的發展使醫師正確、準確、高重復性地測量腫瘤大小并了解其生物學行為成為可能。新的評估標準應聯合形態學及功能性特征并標準化，研究重點在于怎樣測量腫瘤治療反應，而不是僅僅測量腫瘤大小。新標準一定是具有爭議性的，但這必定是一個適應新技術、新治療手段的漸進性過程。