軟堅散結(jié)法治療非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性的Meta分析*

張立雙 ，楊豐文 ，李雪梅 ，張俊華 ，金鑫瑤 ，張明妍 ，馮 睿 ，趙宏杰 ，季昭臣

（1．天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 300193；2．天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬保康醫(yī)院，天津 300193）

肺癌又稱支氣管肺癌，是目前臨床最常見的惡性腫瘤之一。國家癌癥中心2015年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2006～2011年中國肺癌5年患病率是130．2例（1/10萬），其中男性 84．6例（1/10萬），居惡性腫瘤第2位，女性 45．6例（1/10萬），居惡性腫瘤第4位[1]。肺癌仍是中國目前最常見的新發(fā)癌癥和最主要的癌癥死亡原因之一，盡管肺癌的診斷及分子靶向治療有了較大的發(fā)展，但是肺癌的預(yù)后仍然較差，5 a生存率沒有顯著提高[2]。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常見的類型，研究表明，其在肺癌中比例超過80%，且5 a生存率低于15%[3]。化療是治療NSCLC的重要方法之一，但由于其較強的細(xì)胞毒性，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，往往會引起骨髓抑制、免疫功能抑制、胃腸道功能障礙等多種不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

中醫(yī)藥是中國腫瘤治療的重要特色，具有改善癥狀、降低化療不良反應(yīng)、延長遠(yuǎn)期生存期、提高生活質(zhì)量等優(yōu)勢[4]，有研究顯示中醫(yī)藥維持治療晚期NSCLC患者可提高其生存率[5]。肺癌屬于中醫(yī)“肺積”“息賁”“肺咳”“癥瘕”“積聚”等范疇，其病機主要為正氣內(nèi)虛，氣滯、血瘀、痰結(jié)、濕聚、熱毒等相互糾結(jié)，日久積滯而成有形之腫塊。軟堅散結(jié)法屬于中醫(yī)消法的范疇，為治療痰濁瘀血等結(jié)聚而形成結(jié)塊諸證的重要治法之一，臨床上此法也被廣泛地用于NSCLC的治療，也有一些臨床研究發(fā)表，但缺乏系統(tǒng)評價。本研究采用Meta分析的方法，比較具有軟堅散結(jié)功效的方藥對NSCLC的療效，并根據(jù)作用強度進(jìn)行治療措施排序，以期為臨床實踐提供證據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 非小細(xì)胞肺癌患者，無性別、年齡、病程、中醫(yī)證型等限制。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組為軟堅散結(jié)方藥聯(lián)合化療藥，方藥功效中為“軟堅”“散結(jié)”“消癥”“消堅”“消瘤”“消積”的即可納入；對照組為化療藥，且與試驗組一致。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)主要包括實體瘤近期療效、生存質(zhì)量，同時關(guān)注不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）非中英文文獻(xiàn)。2）包含其他中藥干預(yù)措施的試驗。3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。4）無法獲取原文的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 檢索中文全文期刊數(shù)據(jù)庫（CNKI），萬方數(shù)據(jù)庫（WF），中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed），外文數(shù)據(jù)庫有 Pubmed、EMbase、The Cochrane Library。檢索時限以建庫至2017年11月。此外，追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，以補充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索策略（以CNKI為例），其檢索式如下，（SU=‘軟堅散結(jié)’OR SU=‘軟堅’OR SU=‘散結(jié)’OR SU=‘耎 堅’OR SU=‘ 消 癥 ’OR SU=‘ 消 堅 ’OR SU=‘消石’OR SU=‘消癭’OR SU=‘消瘤’OR SU=‘消癖’OR SU=‘消積’）AND（SU=‘非小細(xì)胞肺癌’OR SU=‘非小細(xì)胞肺腫瘤’）AND（FT=‘隨機’）；英文 檢 索 詞 包 括 ：“Ruanjian Sanjie”、“Ruanjian”、“Sanjie”和“Non-Small Cell Lung Cancer”等。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評價 由兩位研究者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取，并交叉核對，若遇分歧，則討論解決并咨詢第三方協(xié)助判斷。采用預(yù)先制定的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容包括：1）納入研究的基本信息，包括作者、標(biāo)題、發(fā)表年份等。2）患者的基本情況，包括診斷病例數(shù)、年齡等。3）干預(yù)措施，包括使用藥物名稱、劑量、用法療程等。4）結(jié)局名稱及數(shù)值。5）方法學(xué)相關(guān)信息。按照改良Jadad量表，分別從隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、退出或失訪4個方面對納入研究的方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評價（滿分7分，4～7分為高質(zhì)量，1～3分低質(zhì)量）。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

1.5 統(tǒng)計分析 采用Stata 12．0軟件進(jìn)行Meta分析，計數(shù)資料采用比值比（OR）為效應(yīng)指標(biāo)，統(tǒng)計效應(yīng)量為點估計值及可信區(qū)間（95%CI）；采用χ2檢驗進(jìn)行異質(zhì)性分析，同時結(jié)合Ι2定量判定異質(zhì)性的大小，若Ι2≤50%選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；若Ι2＞50%提示存在較大，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在無法排除異質(zhì)性的情況下選用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價 見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 實體瘤的臨床療效 納入的40個研究中有38個研究報告了實體瘤臨床療效，其中18個研究采用世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)，11個研究采用實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）標(biāo)準(zhǔn)，5個研究未提及具體療效判定標(biāo)準(zhǔn)，4個研究采用其他腫瘤相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)不同療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組分析，Meta分析結(jié)果顯示：軟堅散結(jié)法聯(lián)合化療藥的臨床療效優(yōu)于單純的化療藥，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig.1 Study flow diagram

2.3.2 生活質(zhì)量評分 20個研究報告了生活質(zhì)量評分的有效率，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，軟堅散結(jié)法聯(lián)合化療藥提高患者生活質(zhì)量的療效優(yōu)于單純化療藥，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4．77，95%CI（3．68，6．18）]。依據(jù)對照組化療方案的不同，可將其分為3個亞組，其中8個研究報告了吉西他濱＋順鉑方案，3個研究報告了長春瑞濱＋順鉑方案，3個研究報告了多西他賽＋順鉑方案，其他6個研究化療方案各異無法匯總。見表2。

2.3.3 不良反應(yīng) 29個研究報告了不良反應(yīng)，其中4個研究只報告了兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率，未報告具體內(nèi)容。Meta分析結(jié)果顯示，軟堅散結(jié)方聯(lián)合化療組白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板減少，胃腸道反應(yīng)、惡心嘔吐、腹瀉等的發(fā)生率低于單純化療組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義；骨髓抑制、便秘、腎功能損害、肝腎功能損害、心臟毒性、靜脈炎及脫發(fā)的發(fā)生率與單純化療組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

2.4 小樣本效應(yīng)檢驗 比較-校正漏斗圖（見圖2），結(jié)果顯示，圖形大致對稱，表明存在小樣本效應(yīng)可能性較小，結(jié)果相對可靠。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of included studies

表2 臨床療效、生活質(zhì)量Meta結(jié)果分析Tab.2 Meta analysis of clinical efficacy and life quality score

表3 不良反應(yīng)發(fā)生率Meta結(jié)果分析Tab.3 Meta analysis of adverse effects rate

圖2 小樣本效應(yīng)檢驗（WHO實體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)）Fig.2 Small sample effect test(therapeutic criteria of solid tumor of WHO)

3 討論

軟堅散結(jié)法為治療痰濁瘀血等結(jié)聚而形成結(jié)塊諸證的重要治法之一，目前該法被廣泛地運用到治療各種腫瘤疾病，多項研究也表明軟堅散結(jié)法聯(lián)合化療的臨床療效優(yōu)于單純的化療。本研究共納入40個臨床研究，合計3 201例NSCLC患者，包括益氣消癥飲、益肺散結(jié)方、養(yǎng)正消積膠囊等34種干預(yù)措施，涉及湯劑、膠囊、丸劑、注射液、合劑5種劑型。Meta分析結(jié)果顯示，與單純化療藥相比，軟堅散結(jié)功效方藥聯(lián)合化療藥可提高NSCLC患者的臨床療效，改善患者的生活質(zhì)量，穩(wěn)定NSCLC患者無進(jìn)展生存期，降低藥物不良反應(yīng)。

但本系統(tǒng)評價存在一定的限性：1）納入研究質(zhì)量不高，所納入的40篇文獻(xiàn)均為低質(zhì)量文獻(xiàn)，其中12篇報告了具體的隨機方法，1個研究采用單盲，其余均未提及分配隱藏和盲法。2）所納研究療效判定標(biāo)準(zhǔn)不一，可能導(dǎo)致所納入患者的臨床病證存在不同質(zhì)的問題。3）所納研究的用化療方案、疾病療程、NSCLC病理類型及分期的不同，影響數(shù)據(jù)合并。4）本研究僅6篇文獻(xiàn)報告了用藥對生存期的影響，但報告標(biāo)準(zhǔn)不一，有的報告無進(jìn)展生存期，有的報告中位生存期，有的報告0．5 a或1 a或2 a生存率，無法進(jìn)行系統(tǒng)的評價，這不利于客觀評價軟堅散結(jié)法的遠(yuǎn)期療效。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明，在化療基礎(chǔ)上加用軟堅散結(jié)功效方藥可使NSCLC患者獲益。但受納入文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量的限制，研究質(zhì)量不高，期待更多高質(zhì)量的研究為臨床用藥提供可靠證據(jù)。