周圍神經損傷治療的相關機制研究

安璐 潘貴超(通訊作者) 龐喜山 趙長偉 趙文海

130117長春中醫藥大學1，吉林長春

100096北京市昌平區中西醫結合醫院2，北京

131100前郭縣中醫院3，吉林松原

130021長春中醫藥大學附屬醫院4，吉林長春

在我國大約有2 000萬人正在遭受周圍神經損傷(PNI)帶來的肢體麻木、疼痛等感覺功能障礙，甚至畸形、殘疾等運動功能障礙和交感神經障礙的困擾，并且估計每年以200萬人次在增長。PNI大多是由于外傷和手術造成的，現今多種治療方法均能在一定程度上解決患肢的功能恢復，但仍然會留下不同程度的后遺癥，給家庭和社會帶來沉重的負擔，神經損傷修復已成為重要的社會需求，也是骨科領域一直以來的重點難題之一。所以，在此進行綜述，對比各種治療方法對于個體化治療的利弊，為臨床治療提供參考依據。

治療PNI的臨床機制研究

PNI的藥物機制研究：藥物治療是PNI手術后對神經連續性修復的重要補充治療手段，現臨床上有很多藥物都具有促進周圍神經再生、預防周圍神經粘連、預防瘢痕形成、改善神經電生理功能等功效。朱慧芳報道甲鈷胺聯合硫辛酸與甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變患者[1]，結果顯示：兩組患者治療前后對比，周圍神經傳導速度明顯增快，甲鈷胺聯合硫辛酸(組)明顯優于甲鈷胺(組)，硫辛酸通過自身的強抗氧化作用，改善患者周圍神經傳導速度、神經電生理功能等。動物試驗結果顯示，硫辛酸可使糖尿病大鼠坐骨神經傳導速度提高88.2%，促進大鼠大隱靜脈感覺神經傳導速度恢復正常[2]。說明甲鈷胺聯合硫辛酸值得在臨床治療中繼續深入研究和推廣。近年來發現幾丁糖是唯一的一種天然高分子化合物，具有預防周圍神經粘連，具有促進周圍神經再生的作用。有研究學者報道幾丁糖在鼠坐骨神經損傷后再生的試驗中[3]，幾丁糖組(試驗組)再生神經纖維數量明顯＞0.9%NaCl 50 μL組(模型組)。現藥物治療一般在術后恢復中應用，解決單靠手術中無法達到神經功能恢復的問題。手術結合藥物治療早已成為熱點話題，但仍需進一步探討，使藥物臨床治療方面發揮其最有效的作用。

PNI手術修復的機制研究：雖然手術對于PNI的治療已經進入了瓶頸階段，但當前手術修復受損周圍神經仍然是顯微外科手術首選的治療方法。目前手術修復PNI主要有兩種方式：自體神經移植術和異體神經移植術。其中自體神經移植術一直被認為是PNI修復的“金標準”。隨著醫學技術的日新月異，神經外膜的端端吻合已不能滿足臨床需要，神經束的吻合和功能束匹配吻合逐漸成為學者的研究對象。鄧永上等通過對于手足外科收治的斷指再植PNI患者應用神經外膜縫合法聯合神經束膜縫合法(試驗組)[4]，結果表明，神經外膜和神經束進行有效解剖對位后，術后神經功能恢復迅速。但神經束類型的多樣化使得其準確對位成為一大難題，對手術技術方面要求較高。神經外膜小間隙吻合法是近年來相較于端端縫合研究應用較多的治療方法。小間隙吻合法是利用自體組織或神經導管形成一個密閉的神經再生室，為神經斷端留出適宜的間隙，促進其再生。有學者研究隨機應用神經外膜小間隙吻合法(14例)與神經外膜端端縫合法(12例)修復周圍神經斷裂，并進行為期6個月的臨床療效觀察，小間隙吻合法為修復周圍神經斷裂進一步提高了神經再生修復室的微環境，更好地實現神經再生功能。許多學者將其運用于臨床上并獲得了令人滿意的治療效果[5]，但自體神經來源有限，并給供區造成一定的功能障礙。異體神經移植術目前面臨的首要問題仍然是術后的免疫排斥反應，有學者運用免疫抑制劑抑制引起免疫排斥反應的主要成分神經膜細胞、組織間隙細胞等，但長期使用會有一定的不良反應，對臟腑功能有一定的影響。攻克免疫排斥反應是此技術運用到臨床的首要前提。

PNI物理療法的機制研究：在PNI的修復過程中，不同階段不同的物理治療方法有不同的作用。除手術治療以外還應輔以多種目前主要的物理治療方法：激光治療、皮電刺激療法、電磁場治療等。激光治療包括CO2半導體激光、He-Ne激光和紅外線3種，均可作用于神經元，促進損傷的周圍神經的新陳代謝，有利于神經軸突再生以及促進血管生成。皮電刺激神經療法是使用頻率90～130 Hz的電流經皮刺激受損神經，是促進周圍神經損傷后周圍神經再生的一種簡、易、便、廉的無創性治療手段。海米提·阿布都艾尼等學者研究報道[6]，用SD大鼠坐骨神經損傷模型，通過尾靜脈注射藥物磁性mNGF-PLGA納米粒子溶液后，在1.0 T外磁場引導2 h的大鼠，結果MRI顯像顯示試驗組T2*值明顯降低，試驗結果說明載mNGF的PLGA磁性納米粒子能夠有效降低T2*值，在有外在磁場的條件下有明顯聚集性，證明了其有效性。現此種研究方法不僅運用在動物模型上，在秦雅鑫等觀察脈沖電磁場對患者周圍神經損傷后再生中作用的文章中同樣證明了脈沖電磁場有促進PNI患者神經再生的作用[7]，與采用ZZ-300電腦骨創傷治療儀進行治療的對照組相比，研究組治療后右正中運動神經、右腓總運動神經、左正中運動神經及左腓總運動神經水平明顯高于對照組，研究結果的成功為今后的治療開辟了新的思路和方法。

治療PNI的基礎機制研究

富血小板血漿(PRP)方面的機制研究：血小板是骨髓成熟的巨核細胞胞漿脫落下來的小塊胞質，通過血凝形成止血栓子。PRP是患者從自身新鮮血液中經過離心提取的含高濃度血小板的血漿。目前的各項體內、體外試驗研究結果表明，PRP在調節炎性反應、調控施旺細胞促進神經再生以及促進血管形成過程中發揮著重要作用。Rao和Pearse研究發現[8]，PRP中的生長因子起到了抗凋亡和神經保護作用。張德綢等報道不同時間點多次于兔坐骨神經局部多次注射自體富血小板血漿(APRP)[9]，結果顯示試驗組包繞神經元長軸突的髓鞘排列規整，而對照組只是稍顯有序。故可證明不同時間點多次注射APRP，促進了施旺細胞的分裂增殖，增強了周圍神經損傷后運動終板的修復。Hobson等試驗研究中[10]，移植神經術后，含有VEGF的層黏連蛋白凝膠硅室的試驗組明顯比對照組增加了血管和施旺細胞數量。PRP來自患者自體，是安全、有效且無免疫排斥反應的，現越來越多的研究者進行PRP方面的動物實驗，深入研究其促進PNI修復的具體濃度以及使用怎樣的方法可以使效果最優化，有望早日在臨床治療上得以運用。

神經生長因子(NGF)方面的機制研究：NGF廣泛分布于中樞和周圍神經系統中，近幾年對于營養運動神經元因子的研究主要包括神經生長因子(NGF)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、成纖維細胞生長因子(FGF)和血小板源性生長因子(PDGF)等。NGF是僅有的已知生物結構的神經細胞生長調節因子，具有營養神經元，促進突觸生長和損傷神經周圍血管再生的作用。馬華等應用神經碎片聯合NGF在自體神經外膜小間隙修復大鼠PNI[11]，術后8周各組隨機抽取的8只大鼠，進行組織學觀察和神經電生理檢測，試驗組大鼠坐骨神經傳導速度明顯高于對照組，顯微鏡觀察下試驗組可見均勻分布的再生神經纖維。故NGF是一種有效修復PNI的生物因子，能夠促進神經元增生分化和軸突再生。有學者使用聚乙二醇/聚(γ-乙基-L-谷氨酸酯)(PEG-PELG)水凝膠擔載NGF后的緩釋行為及組織相容性[12]，得出以下結論：新劑型NGF可長期緩釋出具有較好生物活性的神經生長因子。即以PEG-PELG為擔載在一定程度上解決了NGF不能通過血腦屏障，生物半衰期短等局限。李軍等將鼠神經生長因子局部穴位注射修復大鼠坐骨神經缺損[13]，結果證實用鼠神經生長因子明顯提高了再生神經運動纖維的傳導速度，且有助于刺進運動軸突延伸。目前對于鼠神經生長因子有大量的研究，發現神經生長因子對周圍神經損傷后周圍神經修復有明顯的促進作用，因此神經生長因子的研究具有很大潛在臨床應用價值，其在PNI修復中的應用將會更加廣泛。

神經導管治療的相關機制研究：PNI多見于周圍神經斷裂傷，那么組成該神經干所有的神經纖維的神經元(神經細胞)均會出現一定程度的細胞損傷，不僅導致神經解剖學連續性的斷裂，還有神經功能障礙。小間隙吻合法在治療周圍神經斷裂傷方面已得到長足發展，此方法中需要利用神經導管建立一個密閉的神經再生修復室以促進神經斷端再生。近年來對于神經導管的研究主要有生物型導管和合成型導管兩種，現對其機制研究進展予以闡述：①生物型導管：生物型導管主要包括新鮮羊膜、靜脈、動脈、臍帶血管等，近年來主要是對人羊膜作為一種生物材料修復PNI，可以促進神經纖維再生、軸突直徑增大、髓鞘增厚。馬韜等研究報道人新鮮羊膜和生物膜包裹SD大鼠坐骨神經損傷修復吻合處[14]，人新鮮羊膜組組明顯展示出潛伏期短、波幅高及神經傳導速度快的優點，故人羊膜具有營養神經元，促進神經元分化和生長，抑制炎性反應，抑制瘢痕生成和免疫豁免等生物特性。這些生物學特性可使其用作一種良好的神經修復材料成為可能。到目前為止，生物型導管僅在動物模型上取得了一定的效果，由于其管壁薄弱容易受到擠壓而抑制神經生長，很難對管道形成有效的支撐，故生物型導管很難應用于臨床治療。②合成型導管：近年來合成型導管發展迅速，不少學者在此方面的研究已取得令人滿意的成就。合成型神經導管可分為不可降解型神經導管和可降解型神經導管，可降解型神經導管既為神經再生提供了一定的生長空間，又可于體內降解，避免了對再生神經的卡壓和需要二次手術取出導管的麻煩。因此對于可降解型神經導管的研究遠遠大于不可降解型神經導管，近幾年研究的可降解型已經由聚乙醇酸、聚乙內酯、殼聚糖、纖維素、甲殼素、聚苯胺等單一材料使用發展到聚乳酸——羥基乙酸、膠原/絲素蛋白、硫酸肝素/膠原蛋白等兩種材料結合使用，彌補了單一材料制作的周圍神經支架在體內降解緩慢的缺陷。學者們通過試驗證實了聚乳酸—羥基乙酸、膠原/絲素蛋白、硫酸肝素/膠原蛋白等天然生物高分子材料制作的神經導管對PNI均具有良好的促神經生長和橋接作用[15-17]。全琦等學者研究應用新型修補材料修復PNI[18]，促進周圍神經再生，其中提到武漢理工大學戴紅蓮教授團隊研發的仿生納米復合可降解神經移植物，重塑神經再生過程中的納米微環境，促進了NGF、BDNF的合成與表達，被證實可誘導神經再生[19-20]。解放軍第四軍醫大學羅卓荊教授團隊所研發的導電神經修補材料，模擬生理條件下生物電對再生軸突的刺激，體外試驗表明其團隊研發的導電神經修補材料有利于軸突再生[21]。通過組織工程制作神經導管精確、快速，又有較好的療效，應將其在人工神經導管制備領域廣泛發展，并有望取代自體神經移植術，成為未來PNI治療的熱門話題。但目前應著重解決其通透性、組織相容性以及價格問題，故而尚未廣泛推廣。

組織工程中干細胞應用的機制研究：組織工程學是近年來正在興起的一門新學科，屬于生物高技術范疇，通過應用細胞生物學、生物材料學及組織工程學原理，建立適宜的生物模型，還可加入生長因子等修復PNI。組織工程為PNI修復提供了更廣闊的治療方法。近年來在組織工程中干細胞研究得到了進一步的試驗研究，除了神經干細胞、脂肪間充質干細胞、肌源性干細胞、誘導多能干細胞等已應用于治療PNI外，現發現自體外周血單核細胞也可治療PNI，可促進周圍神經肌肉功能恢復。岳鳳文等研究報道予以顯微外科神經外膜間斷無張力縫合后局部移植自體外周血單核細胞治療上臂高位橈神經完全離斷傷[22]，顯示應用自體外周血單核細胞能夠有效緩解肌肉萎縮，同時促進神經纖維及髓鞘再生進而促進肢體運動功能的恢復。應用組織工程的治療方法，能夠促進周圍神經軸突再生，此方法具有很大的應用前景，是最接近臨床應用的治療方法，但其受限于分離技術純化難、倫理學等諸多問題。

基因工程方面的機制研究：基因工程是以分子遺傳學為理論基礎，以基因治療為目的，應用細胞生物學技術，將外源性正常基因通過基因轉移技術導入靶細胞，使其在體內表達，以糾正缺陷基因而治療疾病。陳渝等研究NGF及髓磷脂相關糖蛋白(Myelin associated glycoprotein，MAG)基因序列的雙基因對大鼠坐骨神經損傷的影響[23]，結果顯示Ad-NGF-MAG組神經傳導速度、誘發電位波幅、潛伏期均明顯優于Ad-NGF組和Ad組，故得出以下結論腺病毒介導的NGF與MAG共基因表達，既可促進神經纖維生長，又可抑制神經異常分支形成，促進神經結構與功能的恢復。目前利用基因工程治療周圍神經損傷僅停留在試驗階段，對于基因工程的認識還存在明顯的不足，故仍未投入到臨床使用。但基因問題一直是臨床治療上探討的熱門話題，經過大量學者的試驗研究，基因工程對PNI修復的廣闊前景顯而易見。

綜上所述，目前PNI修復的治療方法多種多樣，但是單一的治療方法已不能滿足臨床治療的需求，故往往多種方法聯合使用。到目前為止還沒有一位學者對于PNI的修復進行系統的對比及闡述，尋求更為行之有效的周圍神經損傷修復方法是我們后期仍需努力的方向。隨著現代醫學的不斷進步，人們對周圍神經解剖學和局部神經再生微環境的進一步認識，找到切合臨床實際、療效甚佳的治療方法指日可待。

國家藥監局：小兒退熱顆粒等12種處方藥轉為非處方藥

2月19日，國家藥品監督管理局發布公告，將補腎潤肺口服液、小兒退熱顆粒、維生素B12滴眼液等12種藥品由處方藥轉換為非處方藥。

國家藥品監督管理局要求，相關企業在2019年3月20日前，依據《藥品注冊管理辦法》等有關規定提出修訂藥品說明書的補充申請報藥品監督管理部門備案，并將說明書修訂的內容及時通知相關醫療機構、藥品經營企業等單位。

國家藥品監督管理局還稱，非處方藥說明書范本規定內容之外的說明書其他內容按原批準證明文件執行。藥品標簽涉及相關內容的，應當一并修訂。自補充申請備案之日起生產的藥品，不得繼續使用原藥品說明書。雙跨品種的處方藥說明書可繼續使用。

來源：國家藥監局