血清淀粉樣蛋白A在疾病應用中的研究進展

533300田林縣婦幼保健院，廣西田林

血清淀粉樣蛋白A(SAA)是目前臨床檢測常用的炎性指標，在發生細菌、病毒感染時，機體SAA水平明顯升高。與C反應蛋白(CRP)不同，SAA在病毒或細菌感染后短時間內即有明顯升高，而CRP僅對細菌感染更敏感，且在感染后短期內上升水平并不明顯。因此SAA相對于CRP作為炎癥檢測指標敏感度更強。目前隨著對SAA的不斷深入研究，人們發現SAA不僅僅能反映機體炎性反應，對其他眾多疾病也具有較好的監測作用。本文對SAA在疾病中的應用綜述如下。

SAA家族

SAA是一種急性時相蛋白，屬載脂蛋白家族中的高度異質類蛋白質。由于SAA是淀粉樣變中主要成為淀粉樣A蛋白血清前體，因此臨床上被稱為SAA。其由同一簇基因編碼組成，是一種多形性蛋白，在各種炎性反應中較為常見[1]。人類SAA基因包含SAA1、SAA2、SAA3以及SAA4，其位于人類11號染色體短臂上，上述SAA基因的構成均有3個內含子和4個外顯子。根據表達情況，SAA可分成兩類：組成型SAA(C-SAA)以及急性期SAA(A-SAA)[2]。正常情況下，C-SAA在人體中占SAA總量的＞90%，約占載脂蛋白的1%～2%。大部分C-SAA與高密度脂蛋白3亞型(HDL3)結合，但并不轉移膽固醇。其余約5%的C-SAA結合極低密度脂蛋白(VLDL)。在發生急性時相反應時，機體大量釋放促炎因子，使A-SAA大量合成，與HDL3上載脂蛋白大量結合，從而增發HDL顆粒。在沈忱等人的研究中顯示[3]，A-SAA大量釋放時，會替代載脂蛋白A1(apo A1)，有劑量依賴效應。在體外試驗中發現[4]，HDL與SAA結合后可達到HDL載脂蛋白的＞80%。與HDL3上A-SAA結合時，載脂蛋白A1、A2的代謝不受影響。而C-SAA與HDL3的結合仍然較低，不會受到A-SAA表達水平升高的影響。

SAA的結構和功能

A-SAA的結構中存在一些氨基酸序列結構能使A-SAA與HDL結合等，其二級機構則是典型的球蛋白分子結構，含有脂質、鈣離子的結合位點，有α螺旋和β折疊。C-SAA與A-SAA相同均是由氨基酸構成的多肽鏈，但其氨基酸數量與A-SAA不同，多達112個，主要是由于C-SAA有一個包含非結構蛋白(NSS)三肽序列的前兩個氨基酸，可與N末端連接形成糖基化位點的八肽序列插入[5]。A-SAA具有多種生物學功能，其參與了內毒素的解毒、膽固醇的代謝轉移、抑制免疫反應、淋巴細胞和血管內皮細胞的增殖，誘導金屬蛋白酶表達、細胞黏附以及遷移等多種生理、病理學過程。

SAA的合成和代謝

人體中SAA主要來源于肝細胞中的C-SAA，一般血清SAA≤10 mg/L。在機體受到刺激時，如炎癥、感染、腫瘤等，會產生一系列細胞因子(如白介素、腫瘤壞死因子-α等)，受到細胞因子的作用，A-SAA成為此時體內主要的SAA，因其表達水平明顯升高。白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是影響A-SAA合成主要因素，單獨的IL-6并不影響A-SAA表達水平，當IL-6與IL-1和TNF-α共同作用時，明顯刺激A-SAA表達水平升高。近年來研究發現，動脈粥樣硬化斑塊等多種細胞也能合成A-SAA，在肝外組織細胞中合成的A-SAA雖可抵抗局部炎癥損傷，但同時也是誘導動脈粥樣硬化及某些組織、器官淀粉樣變性的誘因[6]。肝細胞合成的SAA進入血液后與HDL結合，降解通過血清、細胞表面的蛋白酶，肝臟為其降解的主要場所。在人體中A-SAA的半衰期約為1天，相對于apoA1、A2明顯較短，在與HDL、VLDL解離后可降解，HDL可抑制A-SAA的降解。在機體發生炎癥、感染等情況時，A-SAA在體內降解速度明顯減慢，A-SAA的合成則明顯增加，血清A-SAA水平明顯升高，通過細胞黏附、內吞作用經細胞表面或細胞內蛋白酶降解[7]。

疾病與SAA的關系

感染性疾病：研究發現，CRP雖然在感染性疾病中有明顯升高，但僅在細菌感染中升高明顯，而在病毒感染中CPR水平無明顯變化。而SAA在細菌感染以及病毒感染中均有明顯升高，因此多數學者認為，SAA相對于CRP來說在診斷炎性反應或感染中具有更優越的靈敏度[8，9]。對于病毒感染或早期侵襲性細菌感染的患者，SAA檢測是一個較為有用的血清學標志物。小兒感染早期癥狀和體征均不明顯，難以區分屬于病毒感染或是細菌感染，CRP在病毒感染中缺乏敏感性，對病毒感染的診斷較困難[10]。因此如何有效診斷感染性疾病，區分細菌感染和病毒感染類型，針對性給予早期治療對患兒疾病的康復有重要意義。SAA在細菌感染和早期病毒感染中均會升高，在病毒感染中SAA升高相對于CRP更明顯，因此對感染性疾病的診斷起到重要作用，再聯合CRP檢測，對感染性疾病的感染類型可有效鑒別診斷，因此近年來臨床上通常采用CRP聯合SAA檢測，比單純CRP或單純SAA檢測效果更好，診斷率更高。

淀粉樣變性病：蛋白質錯誤折疊，導致蛋白纖維淀粉樣沉積，影響人類生命健康的疾病是淀粉樣變性病[11]。相應的前提蛋白水解斷裂導致蛋白纖維淀粉樣沉積，不同類型的淀粉樣蛋白纖維前體蛋白也不同[12]。就目前而言，與淀粉樣變性病有密切關系的前體蛋白臨床上已經發現十多種，其中包括SAA、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C、β2-微球蛋白以及Amyloid β前體蛋白等[13]。臨床研究認為[14]，主要是由于自身免疫性損傷以及長期慢性炎癥刺激、感染等多種因素，使組織器官沉積從而導致淀粉樣變性病。SAA是AA的前體物質，在繼發性淀粉樣變性病中發揮著關鍵作用。研究發現[15]，幾乎所有AA型淀粉樣變性病患者血清SAA水平均較高。因此對血清SAA水平的檢測有助于了解淀粉樣變性病患者病情的程度、治療預后等情況，對淀粉樣變性病的診斷、治療具有重要意義。

冠心病：冠心病是心血管疾病中最常見的類型，在我國發病率不斷升高，成為我國臨床學者、專家研究的重點內科疾病之一。隨著不斷深入的研究，在冠心病發生發展中炎性反應的作用得以進一步闡明。血清炎癥蛋白CRP表達水平的檢測在冠心病患者中也越來越受到重視。高敏C反應蛋白(hs-CRP)水平越高，冠心病發病率越高，已經在臨床上達成共識。SAA是一種載脂蛋白，可與HDL結合，在SAA水平升高時，與HDL結合的產物增多，機體膽固醇的代謝水平受到影響，從而增加冠狀動脈血管壁平滑肌中鈣離子濃度，是冠狀動脈粥樣硬化的重要原因之一[16]。臨床研究中在排除其他因素對冠心病患者的影響時發現，SAA是心血管事件發生的獨立危險因素。雖然目前研究尚未發現hs-CRP有該特性，但hs-CRP聯合SAA水平的檢測仍然是評估心血管事件預后的常用指標。在SAA和CRP水平均升高時，冠心病患者發生急性心肌梗死的概率明顯增大，預后較差。

移植排斥反應：移植患者在使用免疫抑制劑后往往容易發生排斥反應，此時CRP濃度變化不明顯，而A-SAA水平明顯升高，結合其他指標進行觀察可以對移植患者炎癥、感染和移植排斥反應等疾病進行鑒別診斷。有研究顯示[17]，SAA是腎移植排斥反應中升高最早的血清學指標，其敏感度、特異度均較高，在監測腎移植排斥反應中是首選血清學指標。其次，在監測肝移植的早期排斥反應中也可用SAA作為敏感標志物，肝移植出現排斥反應的患者SAA水平升高幅度明顯高于手術創傷或炎性反應導致的SAA水平升高。在慢性移植物抗宿主反應中卻并未發現血清SAA水平升高，但在急性移植物抗宿主反應中，血清SAA水平明顯升高。

腫瘤：腫瘤是當今醫學研究的重點疾病之一，尤其是惡性腫瘤的侵襲性和轉移性，深受專家學者的關注。腫瘤的侵襲和轉移一般與腫瘤細胞的功能和結構有關，SAA在其中發揮關鍵作用，如抑制基質蛋白和腫瘤細胞的結合，抑制腫瘤細胞侵襲、轉移以及血管再生功能，誘導基質金屬蛋白酶及細胞黏附、轉移、浸潤等功能等。研究顯示[18]，肝癌、乳腺癌、肺癌等眾多腫瘤患者體內血清SAA水平有不同程度的升高，一般認為SAA參與了腫瘤的發生和發展過程，與腫瘤活動度、侵襲度、惡性程度息息相關，可反映腫瘤患者的預后情況。

自1974年首次發現SAA以來，隨著醫學檢驗學的不斷發展和進步，臨床上已經有眾多方式用于檢測血清SAA水平，同時SAA也在眾多疾病的診治中得到應用。目前臨床對于SAA的檢測方法包括放射性免疫測定法(RIA)、免疫速率散射比濁法、酶聯免疫吸附法(ELISA)以及微球捕獲酶免疫法(MEIA)等。上述檢測方法應用自動化儀器進行檢測，精確度明顯提高，并檢測出SAA均具有較好的敏感度和特異度，且大幅度提高了SAA應用于臨床各疾病診斷的價值。但目前我國對于SAA檢測的試劑仍然較少，臨床應用并不普及。隨著快速檢驗理念的推出，有助于各個醫院對SAA檢驗的應用，SAA廣泛應用于我國臨床成為即將實現的目標。